To develop criteria for the classification of macrophage activation syndrome (MAS) in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA).A multistep process, based on a combination of expert consensus and analysis of real patient data, was conducted. A panel of 28 experts was first asked to classify 428 patient profiles as having or not having MAS, based on clinical and laboratory features at the time of disease onset. The 428 profiles comprised 161 patients with systemic JIA-associated MAS and 267 patients with a condition that could potentially be confused with MAS (active systemic JIA without evidence of MAS, or systemic infection). Next, the ability of candidate criteria to classify individual patients as having MAS or not having MAS was assessed by evaluating the agreement between the classification yielded using the criteria and the consensus classification of the experts. The final criteria were selected in a consensus conference.Experts achieved consensus on the classification of 391 of the 428 patient profiles (91.4%). A total of 982 candidate criteria were tested statistically. The 37 best-performing criteria and 8 criteria obtained from the literature were evaluated at the consensus conference. During the conference, 82% consensus among experts was reached on the final MAS classification criteria. In validation analyses, these criteria had a sensitivity of 0.73 and a specificity of 0.99. Agreement between the classification (MAS or not MAS) obtained using the criteria and the original diagnosis made by the treating physician was high (κ = 0.76).We have developed a set of classification criteria for MAS complicating systemic JIA and provided preliminary evidence of its validity. Use of these criteria will potentially improve understanding of MAS in systemic JIA and enhance efforts to discover effective therapies, by ensuring appropriate patient enrollment in studies.

To describe the clinical, laboratory, and histopathologic features, current treatment, and outcome of patients with macrophage activation syndrome (MAS) complicating systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA).In this multinational, multicenter study, pediatric rheumatologists and hemato-oncologists entered patient data collected retrospectively into a web-based database.A total of 362 patients, 22% of whom had MAS at the onset of systemic JIA, were included in the study by 95 investigators from 33 countries. The most frequent clinical manifestations were fever (96%), hepatomegaly (70%), and splenomegaly (58%). Central nervous system dysfunction and hemorrhages were recorded in 35% and 20% of the patients, respectively. Platelet count and liver transaminase, ferritin, lactate dehydrogenase, triglyceride, and d-dimer levels were the sole laboratory biomarkers showing a percentage change of >50% between the pre-MAS visit and MAS onset. Evidence of macrophage hemophagocytosis was found in 60% of the patients who underwent bone marrow aspiration. MAS occurred most frequently in the setting of active underlying disease, in the absence of a specific trigger. Nearly all patients were given corticosteroids, and 61% received cyclosporine. Biologic medications and etoposide were given to 15% and 12% of the patients, respectively. Approximately one-third of the patients required admission to the intensive care unit (ICU), and the mortality rate was 8%.This study provides information on the clinical spectrum and current management of systemic JIA-associated MAS through the analysis of a very large patient sample. MAS remains a serious condition, as a sizeable proportion of patients required admission to the ICU or died.

Objectives Interferon-γ (IFNγ) is the pivotal mediator in murine models of primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (pHLH). Given the similarities between primary and secondary HLH (sec-HLH), including macrophage activation syndrome (MAS), we investigate the involvement of the IFNγ pathway in MAS by evaluating levels of IFNγ and of the induced chemokines, and their relation with laboratory parameters of MAS in systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) patients with MAS and in a murine MAS model. Methods The Luminex multiplexing assay was used to assess serum levels of interleukin (IL)-1β, IL-6, IFNγ and of the IFNγ-induced chemokines CXCL9, CXCL10 and CXCL11 in patients with sec-HLH (n=11) and in patients with sJIA (n=54), of whom 20 had active MAS at sampling. Expression of IFNγ-induced chemokines was assessed in IL-6 transgenic mice in which MAS is induced by TLR4 stimulation with lipopolysaccharide. Results Levels of IFNγ and of IFNγ-induced chemokines were markedly elevated during active MAS and sec-HLH and were significantly higher in patients with MAS compared with active sJIA without MAS. Levels in patients with active sJIA without MAS were comparable to those of patients with clinically inactive sJIA. During MAS, ferritin and alanine transferase levels and neutrophil and platelet counts were significantly correlated with serum levels of IFNγ and CXCL9. In murine MAS, serum levels of ferritin were significantly correlated with mRNA levels of Cxcl9 in liver and spleen. Conclusions The high levels of IFNγ and of IFNγ-induced chemokines and their correlation with the severity of laboratory abnormalities of MAS suggest a pivotal role of IFNγ in MAS.