Background The issue of whether regular use of an inhaled β2-adrenergic agonist worsens airflow and clinical outcomes in asthma is controversial. Retrospective studies have suggested that adverse effects occur in patients with a genetic polymorphism that results in homozygosity for arginine (Arg/Arg), rather than glycine (Gly/Gly), at aminoacid residue 16 of the β2-adrenergic receptor. However, the existence of any genotype-dependent difference has not been tested in a prospective clinical trial. Methods Patients with mild asthma, not using a controller medication, were enrolled in pairs matched for forced expiratory volume in 1 s (FEV1) according to whether they had the Arg/Arg (n=37; four of 41 matches withdrew before randomisation) or Gly/Gly (n=41) genotype. Regularly scheduled treatment with albuterol or placebo was given in a masked, cross-over design, for 16-week periods. During the study, as-needed albuterol use was discontinued and ipratropium bromide was used as needed. Morning peak expiratory flow rate (PEFR) was the primary outcome variable. The primary comparisons were between treatment period for each genotype; the secondary outcome was a treatment by genotype effect. Analyses were by intention to treat. Findings During the run-in period, when albuterol use was kept to a minimum, patients with the Arg/Arg genotype had an increase in morning PEFR of 23 L/min (p=0·0162); the change in patients with the Gly/Gly genotype was not significant (2 L/min; p=0·8399). During randomised treatment, patients with the Gly/Gly genotype had an increase in morning PEFR during treatment with regularly scheduled albuterol compared with placebo (14 L/min [95% CI 3 to 25]; p=0·0175). By contrast, patients with the Arg/Arg genotype had lower morning PEFR during treatment with albuterol than during the placebo period, when albuterol use was limited (–10 L/min [–19 to –2]; p=0·0209). The genotype-attributable treatment difference was therefore –24 L/min (–37 to –12; p=0·0003). There were similar genotype-specific effects in FEV1, symptoms, and use of supplementary reliever medication. Interpretation Genotype at the 16th aminoacid residue of the β2-adrenergic receptor affects the long-term response to albuterol use. Bronchodilator treatments avoiding albuterol may be appropriate for patients with the Arg/Arg genotype.

Rationale: One-quarter to one-third of individuals with asthma smoke, which may affect response to therapy and contribute to poor asthma control.Objectives: To determine if the response to an inhaled corticosteroid or a leukotriene receptor antagonist is attenuated in individuals with asthma who smoke.Methods: In a multicenter, placebo-controlled, double-blind, double-dummy, crossover trial, 44 nonsmokers and 39 light smokers with mild asthma were assigned randomly to treatment twice daily with inhaled beclomethasone and once daily with oral montelukast.Measurements and Main Results: Primary outcome was change in prebronchodilator FEV1 in smokers versus nonsmokers. Secondary outcomes included peak flow, PC20 methacholine, symptoms, quality of life, and markers of airway inflammation. Despite similar FEV1, bronchodilator response, and sensitivity to methacholine at baseline, subjects with asthma who smoked had significantly more symptoms, worse quality of life, and lower daily peak flow than nonsmokers. Adherence to therapy did not differ significantly between smokers and nonsmokers, or between treatment arms. Beclomethasone significantly reduced sputum eosinophils and eosinophil cationic protein (ECP) in both smokers and nonsmokers, but increased FEV1 (170 ml, p = 0.0003) only in nonsmokers. Montelukast significantly increased a.m. peak flow in smokers (12.6 L/min, p = 0.002), but not in nonsmokers.Conclusions: In subjects with mild asthma who smoke, the response to inhaled corticosteroids is attenuated, suggesting that adjustments to standard therapy may be required to attain asthma control. The greater improvement seen in some outcomes in smokers treated with montelukast suggests that leukotrienes may be important in this setting. Larger prospective studies are required to determine whether leukotriene modifiers can be recommended for managing asthma in patients who smoke.

Although guidelines recommend daily therapy for patients with mild persistent asthma, prescription patterns suggest that most such patients use these so-called controller therapies intermittently. In patients with mild persistent asthma, we evaluated the efficacy of intermittent short-course corticosteroid treatment guided by a symptom-based action plan alone or in addition to daily treatment with either inhaled budesonide or oral zafirlukast over a one-year period.

Background Subcutaneous pegylated interferon (peginterferon) beta-1a is being developed for treatment of relapsing multiple sclerosis, with less frequent dosing than currently available first-line injectable treatments. We assessed the safety and efficacy of peginterferon beta-1a after 48 weeks of treatment in the placebo-controlled phase of the ADVANCE trial, a study of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Methods We did this 2-year, double-blind, parallel group, phase 3 study, with a placebo-controlled design for the first 48 weeks, at 183 sites in 26 countries. Patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (age 18–65 years, with Expanded Disability Status Scale score ≤5) were randomly assigned (1:1:1) via an interactive voice response or web system, and stratified by site, to placebo or subcutaneous peginterferon beta-1a 125 μg once every 2 weeks or every 4 weeks. The primary endpoint was annualised relapse rate at 48 weeks. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00906399. Findings We screened 1936 patients and enrolled 1516, of whom 1512 were randomly assigned (500 to placebo, 512 to peginterferon every 2 weeks, 500 to peginterferon every 4 weeks); 1332 (88%) patients completed 48 weeks of treatment. Adjusted annualised relapse rates were 0·397 (95% CI 0·328–0·481) in the placebo group versus 0·256 (0·206–0·318) in the every 2 weeks group and 0·288 (0·234–0·355) in the every 4 weeks group (rate ratio for every 2 weeks group 0·644, 95% CI 0·500–0·831, p=0·0007; rate ratio for the every 4 weeks group 0·725, 95% CI 0·565–0·930, p=0·0114). 417 (83%) patients taking placebo, 481 (94%) patients taking peginterferon every 2 weeks, and 472 (94%) patients taking peginterferon every 4 weeks reported adverse events including relapses. The most common adverse events associated with peginterferon beta-1a were injection site reactions, influenza-like symptoms, pyrexia, and headache. 76 (15%) patients taking placebo, 55 (11%) patients taking study drug every 2 weeks, and 71 (14%) patients taking study drug every 4 weeks reported serious adverse events; relapse, pneumonia, and urinary tract infection were the most common. Interpretation After 48 weeks, peginterferon beta-1a significantly reduced relapse rate compared with placebo. The drug might be an effective treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis with less frequent administration than available treatments. Funding Biogen Idec.