The American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) and the American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI) have jointly accepted responsibility for establishing the “Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency.” This is a complete and comprehensive document at the current time. The medical environment is a changing environment, and not all recommendations will be appropriate for all patients. Because this document incorporated the efforts of many participants, no single individual, including those who served on the Joint Task Force, is authorized to provide an official AAAAI or ACAAI interpretation of these practice parameters. Any request for information about or an interpretation of these practice parameters by the AAAAI or ACAAI should be directed to the Executive Offices of the AAAAI, the ACAAI, and the Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology. These parameters are not designed for use by pharmaceutical companies in drug promotion. The American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) and the American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI) have jointly accepted responsibility for establishing the “Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency.” This is a complete and comprehensive document at the current time. The medical environment is a changing environment, and not all recommendations will be appropriate for all patients. Because this document incorporated the efforts of many participants, no single individual, including those who served on the Joint Task Force, is authorized to provide an official AAAAI or ACAAI interpretation of these practice parameters. Any request for information about or an interpretation of these practice parameters by the AAAAI or ACAAI should be directed to the Executive Offices of the AAAAI, the ACAAI, and the Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology. These parameters are not designed for use by pharmaceutical companies in drug promotion. Discuss this article on the JACI Journal Club blog: www.jaci-online.blogspot.com. Previously published practice parameters of the Joint Task Force on Practice Parameters for Allergy & Immunology are available at http://www.JCAAI.org or http://www.allergyparameters.org. The Joint Task Force has made a concerted effort to acknowledge all contributors to this parameter. If any contributors have been excluded inadvertently, the Task Force will ensure that appropriate recognition of such contributions is made subsequently. Francisco A. Bonilla, MD, PhD (Chair) Senior Associate Physician, Boston Children's Hospital Associate Professor of Pediatrics, Harvard Medical School Boston, Mass David A. Khan, MD Associate Professor of Internal Medicine University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, Tex David I. Bernstein, MD Professor of Clinical Medicine and Environmental Health Division of Immunology, Allergy and Rheumatology University of Cincinnati College of Medicine Cincinnati, Ohio Joann Blessing-Moore, MD Adjunct Professor of Medicine and Pediatrics Stanford University Medical Center Department of Immunology Palo Alto, Calif David M. Lang, MD Head, Allergy/Immunology Section Respiratory Institute Director, Allergy and Immunology Fellowship Training Program Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio Richard A. Nicklas, MD Clinical Professor of Medicine George Washington Medical Center Washington, DC John Oppenheimer, MD Department of Internal Medicine New Jersey Medical School Pulmonary and Allergy Associates Morristown, NJ Jay M. Portnoy, MD Chief, Section of Allergy, Asthma & Immunology The Children's Mercy Hospital Professor of Pediatrics University of Missouri-Kansas City School of Medicine Kansas City, Mo Christopher C. Randolph, MD Professor Pediatrics/Allergy/Immunology Yale Affiliated Hospitals Center for Allergy, Asthma, & Immunology Waterbury, Conn Diane E. Schuller, MD Emeritus, Professor of Pediatrics Emeritus Chief of Allergy and Immunology Pennsylvania State University, Milton S. Hershey Medical College Hershey, Pa Sheldon L. Spector, MD Clinical Professor of Medicine UCLA School of Medicine Los Angeles, Calif Stephen A. Tilles, MD Clinical Assistant Professor of Medicine University of Washington School of Medicine Redmond, Wash Dana Wallace, MD Assistant Clinical Professor of Medicine Nova Southeastern University College of Osteopathic Medicine Davie, Fla Zuhair K. Ballas, MD Director, Immunology Division Department of Internal Medicine, University of Iowa and the Iowa City Veteran's Administration Medical Center Iowa City, Iowa Javier Chinen, MD, PhD Allergy and Immunology Consultant Lake Houston Allergy and Immunology Humble, Tex Michael M. Frank, MD Samuel L. Katz Professor and Chairman of Pediatrics Professor of Immunology and Medicine, Department of Pediatrics, Children's Health Center Duke University Medical Center Durham, NC Joyce T. Hsu, MD Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, Brigham and Women's Hospital Instructor of Pediatrics, Harvard Medical School Boston, Mass Michael Keller, MD Assistant Professor of Pediatrics Children's National Medical Center Washington, DC Lisa J. Kobrynski, MD Assistant Professor of Pediatrics Emory University School of Medicine Atlanta, Ga Hirsh D. Komarow, MD Staff Clinician Laboratory of Allergic Diseases National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda, Md Bruce Mazer, MD Division Head, Allergy and Immunology, McGill University Health Center-Montreal Children's Hospital Professor of Pediatrics, McGill University Montreal, Quebec, Canada Robert P. Nelson, Jr, MD Professor of Medicine and Pediatrics Divisions of Hematology and Oncology and Stem Cell Transplantation Director, Pediatric Immunodeficiency Clinic, Riley Hospital Indiana University School of Medicine and the IU Melvin and Bren Simon Cancer Center Indianapolis, Ind Jordan S. Orange, MD, PhD Chief, Immunology, Allergy and Rheumatology Director, Center for Human Immunobiology Texas Children's Hospital Professor of Pediatrics, Pathology and Immunology Associate Vice Chair, Department of Pediatrics Baylor College of Medicine Houston, Tex John M. Routes, MD Chief, Allergy and Clinical Immunology Professor of Pediatrics and Medicine, Medical College of Wisconsin Milwaukee, Wis William T. Shearer, MD, PhD Allergy and Immunology Service, Texas Children's Hospital Professor of Pediatrics and Immunology, Baylor College of Medicine Houston, Tex Ricardo U. Sorensen, MD Professor and Chairman, Department of Pediatrics Louisiana State University Health Science Center New Orleans, La James W. Verbsky, MD, PhD Associate Professor of Pediatrics, and Microbiology and Medical Genetics Medical College of Wisconsin Milwaukee, Wis Mark Ballow, MD, St Petersburg, Fla Thomas A. Fleisher, MD, Bethesda, Md Maite de la Morena, MD, Dallas, Tex Elena Perez, MD, Miami, Fla Classification of recommendations and evidence are listed in Table I.Table IClassification of evidence and recommendationsRecommendation rating scaleStatementDefinitionImplicationStrong recommendation (StrRec)A strong recommendation means the benefits of the recommended approach clearly exceed the harms (or that the harms clearly exceed the benefits in the case of a strong negative recommendation) and that the quality of the supporting evidence is excellent (Grade A or B).∗Adapted from Shekelle et al,4 with permission. In some clearly identified circumstances, strong recommendations can be made based on lesser evidence when high-quality evidence is impossible to obtain and the anticipated benefits strongly outweigh the harms.Clinicians should follow a strong recommendation unless a clear and compelling rationale for an alternative approach is present.Moderate (Mod)A recommendation means the benefits exceed the harms (or that the harms exceed the benefits in the case of a negative recommendation), but the quality of evidence is not as strong (Grade B or C).∗Adapted from Shekelle et al,4 with permission. In some clearly identified circumstances, recommendations can be made based on lesser evidence when high-quality evidence is impossible to obtain and the anticipated benefits outweigh the harms.Clinicians should also generally follow a recommendation but should remain alert to new information and sensitive to patient preferences.WeakA weak recommendation means that either the quality of evidence that exists is suspect (Grade D)∗Adapted from Shekelle et al,4 with permission. or that well-done studies (Grade A, B, or C)∗Adapted from Shekelle et al,4 with permission. show little clear advantage to one approach versus another.Clinicians should be flexible in their decision making regarding appropriate practice, although they can set bounds on alternatives; patient preference should have a substantial influencing role.No recommendation (NoRec)No recommendation means there is both a lack of pertinent evidence (Grade D) and an unclear balance between benefits and harms.Clinicians should have little constraint in their decision making and be alert to new published evidence that clarifies the balance of benefit versus harm; patient preference should have a substantial influencing role.Category of evidence∗Adapted from Shekelle et al,4 with permission.IaEvidence from meta-analysis of randomized controlled trialsIbEvidence from at least 1 randomized controlled trialIIaEvidence from at least 1 controlled study without randomizationIIbEvidence from at least 1 other type of quasiexperimental studyIIIEvidence from nonexperimental descriptive studies, such as comparative studies, correlation studies, and case-control studiesIVEvidence from expert committee reports or opinions, clinical experience of respected authorities, or bothLBEvidence from laboratory-based studiesStrength of recommendationADirectly based on category I evidenceBDirectly based on category II evidence or extrapolated from category I evidenceCDirectly based on category III evidence or extrapolated from category I or II evidenceDDirectly based on category IV evidence or extrapolated from category I, II, or III evidenceEDirectly based on category LB evidenceFBased on consensus of the Joint Task Force on Practice Parameters∗ Adapted from Shekelle et al,4Shekelle P.G. Woolf S.H. Eccles M. Grimshaw J. Developing clinical guidelines.West J Med. 1999; 170: 348-351PubMed Google Scholar with permission. Open table in a new tab The following is a summary of interests disclosed on workgroup members' conflict of interest disclosure statements (not including information concerning family member interests). Completed conflict of interest disclosure statements are available on request.Tabled 1Workgroup memberDisclosuresFrancisco A. Bonilla, MD, PhDConsultant: ADMA Biologics; Baxter; The Cowen Group; CSL Behring; Gerson-Lehrman Group; Grand Rounds Health; Immune Deficiency Foundation. DSMB: Octapharma. UpToDate in Medicine.David A. Khan, MDSpeaker: Baxter; Genentech.Zuhair K. Ballas, MDUpToDate in Medicine.Javier Chinen, MD, PhDNo conflicts.Michael M. Frank, MDNo conflicts.Joyce T. Hsu, MDNo conflicts.Michael Keller, MDGrants: NIH.Lisa Kobrynski, MDGrants: Baxter; CSL Behring.Hirsh D. Komarow, MDNo conflicts.Bruce Mazer, MDGrants: Novartis; Grifols; Baxter.Robert P. Nelson, Jr, MDNo conflicts.Jordan S. Orange, MD, PhDConsulting: CSL Behring; Baxter; Octapharma; BPL. DSMB: Atlantic Research.John M. Routes, MDGrant: Baxter.William T. Shearer, MD, PhDNo conflicts.Ricardo U. Sorensen, MDNo conflicts.James W. Verbsky, MD, PhDNo conflicts. Open table in a new tab The Joint Task Force recognizes that experts in a field are likely to have interests that could come into conflict with the development of a completely unbiased and objective practice parameter. To take advantage of that expertise, a process has been developed to prevent potential conflicts from influencing the final document in a negative way. At the workgroup level, members who have a potential conflict of interest either do not participate in discussions concerning topics related to the potential conflict or, if they do write a section on that topic, the workgroup completely rewrites it without their involvement to remove potential bias. In addition, the entire document is then reviewed by the Joint Task Force, and any apparent bias is removed at that level. Finally, the practice parameter is sent for review both by invited reviewers and by anyone with an interest in the topic by posting the document on the Web sites of the ACAAI and the AAAAI. A search of the medical literature on PubMed was performed for a variety of terms that were considered relevant to this practice parameter. All reference types were included in the results. References identified as being relevant were searched for other relevant references. Published clinical studies were rated by category of evidence and used to establish the strength of the recommendations. The parameter was subsequently appraised by reviewers designated by the AAAAI and ACAAI. Based on this process, this parameter represents an evidence-based and broadly accepted consensus document. The purpose of this “Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency” is to provide the consultant allergist/immunologist or other practitioner with a practical guide for the clinical recognition and diagnosis of immunodeficiency, along with the general principles that guide management of these disorders. This document was developed by a working group under the aegis of the 3 national allergy and immunology societies: the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI); the American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI); and the Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology (JCAAI). The Joint Task Force on Practice Parameters has published many practice parameters for the field of allergy/immunology. These can be found online at http://www.jcaai.org/resources/practice-paramenters/ (note that login with JCAAI membership ID and password is required for access). The first “Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency” was published in 1995.1Shearer W.T. Buckley R.H. Engler R.J. Finn Jr., A.F. Fleisher T.A. Freeman T.M. et al.Practice parameters for the diagnosis and management of immunodeficiency. The Clinical and Laboratory Immunology Committee of the American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology (CLIC-AAAAI).Ann Allergy Asthma Immunol. 1996; 76: 282-294Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar It was completely rewritten and updated in 20052Bonilla F.A. Bernstein I.L. Khan D.A. Ballas Z.K. Chinen J. Frank M.M. et al.Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency.Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94: S1-S63Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar and has been brought up to date once again now. The classification of the immune deficiency disorders described herein now follows the system developed by the World Health Organization (WHO) and International Union of Immunological Societies (IUIS).3Al-Herz W. Bousfiha A. Casanova J.L. Chatila T. Conley M.E. Cunningham-Rundles C. et al.Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency.Front Immunol. 2014; 5: 162Crossref PubMed Scopus (91) Google Scholar This parameter was developed by a working group made up of clinical immunologists specializing in immunodeficiency. A workgroup chaired by Dr Francisco A. Bonilla prepared the initial draft, which was subsequently reviewed by the Joint Task Force. The working draft of “Diagnosis and management of primary immunodeficiency” was reviewed by several experts in allergy and immunology. These experts included reviewers appointed by the ACAAI and AAAAI. The revised final document presented here was approved by the sponsoring organizations and represents an evidence-based and broadly accepted consensus parameter. The project was exclusively funded by the 3 allergy and immunology societies noted above. A principal aim of this practice parameter is to organize current knowledge and practice in the diagnosis and management of primary immunodeficiency diseases (PIDDs). Preparation of this parameter included a review of the medical literature, mainly through the PubMed database. Published clinical studies or reports were rated by category of evidence and used to establish the strength of a clinical recommendation (Table I).4Shekelle P.G. Woolf S.H. Eccles M. Grimshaw J. Developing clinical guidelines.West J Med. 1999; 170: 348-351PubMed Google Scholar There are few randomized trials in the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Thus the great majority of these recommendations represent evidence from published case series or reports or the opinions of experts in the field. The pathophysiology of these disorders will not be discussed in detail; ample material can be found in the literature cited. The parameter consists of 239 summary statements (SSs). Each SS is formulated in a directive manner and contains a specific recommendation for diagnosis or management in general, for a specific disorder, or for a group of disorders. The SSs are annotated to provide a rationale or further elaboration along with literature references. The SSs and references are also “graded” according to the Classification of Recommendations and Evidence (Table I). The SSs are divided into 9 sections. The first section contains general principles of diagnosis and management of PIDDs. The remaining 8 sections provide more detail regarding specific diseases or groups of diseases. In addition to the SSs, the parameter contains annotated algorithms and tables regarding diagnostic principles in various categories of PIDDs. Although developed principally with the consultant allergist/immunologist as the target audience, it is hoped that the parameter will also serve as a useful reference tool for physicians at all levels of training and in other disciplines as well. Other health care providers and administrators in the managed care or insurance fields might also find useful information here. The developers of this parameter hope to encourage wider recognition of primary immunodeficiency, increase uniformity and efficiency in evaluation, and enhance consistent application of specific diagnoses. Furthermore, it is hoped that improved understanding of the principles of management of these diseases will lead to better outcomes for these patients and their families. Primary immunodeficiencies are inherited disorders of immune system function that predispose affected subjects to an increased rate and severity of infection, immune dysregulation with autoimmune disease and aberrant inflammatory responses, and malignancy. Primary immunodeficiencies are distinct from secondary immunodeficiencies that occur, for example, during certain viral infections, after immunosuppression to prevent graft rejection after transplantation, during treatment of systemic autoimmune disease, and in association with cancer chemotherapy. More than 200 distinct genetic disorders affecting immune system function have been identified to date (many are listed in Table II).Table IIClassification of primary immunodeficiencies∗The classification is based on the format used by the WHO/IUIS.3 The authors have attempted to use the Human Genome Organization name for each gene current at the time of publication of this document. The reader should be aware that this nomenclature is fluid, and some names might have changed.Defect or disease(s)Gene(s)Combined B- and T-cell immunodeficiencies T−B+ severe CIDIL-2R common gamma chainIL2RGJanus kinase 3JAK3IL-7Rα chainIL7RAIL-2Rα chain (CD25) deficiencyIL2RACD45 (protein tyrosine phosphatase, receptor type, C)PTPRCCD3δCD3DCD3εCD3ECD3ζCD3ZCoronin 1ACORO1A T−B− SCIDRecombinase activating genes 1 and 2RAG1/RAG2DNA cross-link repair enzyme 1C (Artemis)DCLRE1CDNA-dependent protein kinasePRKDCAdenylate kinase 2 (reticular dysgenesis)AK2Adenosine deaminaseADADNA ligase IVLIG4Nonhomologous end-joining protein 1 (Cernunnos)NHEJ1OSSee SS 26 Less severe CIDPurine nucleoside phosphorylaseNPCD3γCD3GCD8αCD8Aζ-Associated protein 70 kDa (ZAP-70)ZAP70Calcium channel defectsOrai-1ORAI1Stromal interaction molecule 1 (Stim-1)STIM1Magnesium channel defectsMAGT1 deficiencyMAGT1MHC class I deficiencyTransporters of antigenic peptides 1 and 2TAP1/TAP2TAP binding protein (tapasin)TAPBPMHC class II deficiencyCIITAMHC2TARFX5RFX5RFXAPRFXAPRFXANKRFXANKWinged helix deficiency (nude)FOXN1STAT5bSTAT5BCytidine triphosphate synthase 1CTPS1 HIMsTNF superfamily member 5 (CD40L)TNFSF5TNF receptor superfamily member 5 (CD40)TNFRSF5 RhoH deficiencyRHOH MST1 deficiencySTK4 TCRα deficiencyTRAC Lck deficiencyLCK MALT1 deficiencyMALT1 IL-21R deficiencyIL21R CARD11 deficiencyCARD11 OX40 deficiencyOX40 IKBKB deficiencyIKBKBSyndromes with immunodeficiency Congenital thrombocytopeniasWASWASWAS protein–interacting protein (WIP) deficiencyWIPF1 Non-SCID DNA repair defectsATATMAT-like disorderMRE11NBSNBS1Bloom syndromeBLMMCM4 deficiencyMCM4Immunodeficiency with centromeric instability and facial anomalies (ICF syndrome)ICF1 (DNA methyltransferase 3b)DNMT3BICF2 (zinc finger and BTB domain containing 24)ZBTB24PMS2 deficiencyPMS2Radiosensitivity, immunodeficiency, dysmorphic features and learning difficulties (RIDDLE) syndromeRNF168 DGSdel22q11, del10p13, TBX1 CHARGE syndromeCHD7, SEMA3E Trisomy 21 syndrome CD4 lymphocytopeniaUncoordinated 119 deficiencyUNC119 Immuno-osseous dysplasiasCHHRMRPSchimke syndromeSMARCAL1CID with skeletal dysplasiaPGM3 Comel-Netherton syndromeSPINK5 HIESsAutosomal dominant (type 1, Job syndrome)STAT3Autosomal recessive (type 2)DOCK8HIES variantTYK2HIES variantPGM3Loeys-Dietz syndromeTGFBR1SAM syndromeDSG1 Hepatic veno-occlusive disease with immunodeficiency (VODI)SP110 DKCX-linked DKC (Hoyeraal-Hreidarsson syndrome)DKC1Autosomal recessive DKCNHP2, NOP10, RTEL1Autosomal dominant DKCTERC, TERT, TINF2 Defects of vitamin B12 and folate metabolismTranscobalamin II deficiencyTCN2Hereditary folate malabsorptionSLC46A1MTHFD1 deficiencyMTHFD1 IKAROS deficiencyIKZF1 Facial dysmorphism, immunodeficiency, livedo, and short stature (FILS) syndromePOLE1 Immunodeficiency with MIATTC7A Hoffman syndrome Sideroblastic anemia with immunodeficiency, fevers, and developmental delay (SIFD)TRNT1Predominantly antibody deficiencies AgammaglobulinemiaX-linked (Bruton) agammaglobulinemiaBTKμ Heavy chain deficiencyIGHMIg-α deficiencyCD79AIg-β deficiencyCD79BSurrogate light chain (λ 5) deficiencyCD179BB-cell linker protein (BLNK) deficiencyBLNKLeucine-rich repeat containing 8 deficiencyLRRC8Phosphoinositide 3-kinase kinase deficiencyPIK3R1E47 transcription factor deficiencyTCF3Myelodysplasia with hypogammaglobulinemiaMonosomy 7, Trisomy 8Thymoma with immunodeficiency (Good syndrome) CVID CVID-like disordersInducible costimulatorICOSCD19CD19CD20CD20CD21CD21Target of antiproliferative antibody 1 (TAPA-1, CD81)CD81TACITNFRSF13BB-cell activating factor receptorTNFRSF13CPhosphoinositol 3′ kinase catalytic subunit mutationPIK3CDPhosphoinositol 3′ kinase regulatory subunit 1 defectPIK3R1LPS-responsive beige-like anchor protein deficiencyLRBATWEAK deficiencyTWEAKNF-κB2 deficiencyNFKB2Protein kinase Cδ deficiencyPRKCDKabuki syndromeKMT2D SIGAD IGGSD IgA deficiency with IGGSD SAD THI Hypogammaglobulinemia, unspecified Class-switch defectsAID deficiencyAICDAUracil-DNA glycosylase (UNG) deficiencyUNG Immunoglobulin gene mutations/deletionsHeavy chain locus deletionsIGHκ-Chain deficiencyIGLKDiseases of immune dysregulation FHL syndromes with hypopigmentationCHSLYSTGS2RAB27AHPS type 2AP3B1 FHL syndromes without hypopigmentationFHL1 (Unknown defect)Perforin deficiency (FHL2)PRF1UNC13D/Munc 13-4 deficiency (FHL3)UNC13DSyntaxin-11 deficiency (FHL4)STX11STXBP2/Munc 18-2 deficiency (FHL5)STXBP2 Lymphoproliferative syndromesXLP1SH2D1AX-linked lymphoproliferative syndrome type 2XIAPLymphoproliferative syndrome 1ITKLymphoproliferative syndrome 2CD27 Syndromes with autoimmunityALPSsFas defect: ALPS-FAS and sFAS (somatic)TNFRSF6Fas ligand defect: ALPS-FASLGTNFSF6Caspase 10 defect: ALPS-CASP10CASP10Unknown defect: ALPS-UALPS-related disordersCaspase 8 deficiency syndrome (CEDS)CASP8K-Ras defectKRASN-Ras defectNRASFas-associated via death domain defect (FADD) deficiencyFADDCARD11 gain-of-function mutationsCARD11STAT3 gain-of-function mutationsSTAT3 APECEDAIRE IPEX syndromeFOXP3 IPEX-like disorders, STAT1/STAT3 gain-of-function mutationsSTAT1/STAT3 CD25 defectIL2RA E3 ubiquitin protein ligase defectITCH Cytotoxic T lymphocyte–associated protein 4 defectCTLA4Congenital defects of phagocyte numbers, function, or both Defects of neutrophil differentiationSCNsSCN1 (also cyclic neutropenia), neutrophil elastase defectELANESCN2, growth factor–independent 1 transcription repressor defectGFI1SCN3, HCLS1-associated protein X-1 defect (Kostmann syndrome)HAX1SCN4, glucose 6 phosphatase, catalytic, 3 defectG6PC3SCN5VPS45X-linked neutropenia/myelodysplasiaWASGlycogen storage disease type 1bSLC37A4Late endosomal/lysosomal adaptor, mitogen-activated protein kinase and MTOR activator 2P14 deficiencyLAMTOR2Tafazzin defect (Barth syndrome)TAZCohen syndrome vacuolar protein sorting 13 homolog BVPS13BPoikiloderma with neutropenia (Clericuzio syndrome)C16orf57 Defects of motilityLADLAD-I, CD18 (integrin β2) defectITGB2LAD-II, GDP-fucose transporter 1 defectFUCT1LAD-III, fermitin family member 3FERMT3Rac-2 defectRAC2β-Actin defectACTBLocalized juvenile periodontitis (formyl peptide receptor defect)FPR1Papillon-Lefevre syndrome (cathepsin C defect)CTSCSGD (CCAAT/enhancer binding protein [C/EBP], γ defect)CEBPGSchwachman-Diamond syndromeSBDS Defects of the respiratory burstCGDX-linked due to mutation of gp91phox (cytochrome b558 β chain)CYBBAutosomal recessivep22phox (cytochrome b558 α)CYBAp47phoxNCF1p67phoxNCF2p40phoxNCF4 MSMDIL-12/23 receptor β1 deficiencyIL12RB1IL-12 p40 deficiencyIL12BIFN-γ receptor 1 deficiencyIFNGR1IFN-γ receptor 2 deficiencyIFNGR2STAT1 loss of functionSTAT1Interferon regulatory factor 8 deficiencyIRF8Macrophage gp91phox deficiencyCYBBISG15ISG15 PAPCSF2RA, CSF2RBDefects of innate immunity GATA-2 deficiency (MonoMAC syndrome)GATA2 Anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency (EDA-ID)X-linked, nuclear factor-κB (NEMO) deficiencyIKBKGInhibitor of κB α gain of function (EDA-ID, AD)IKBA TIR signaling pathwaysIL-4 receptor–associated kinase 4 deficiencyIRAK4MyD88 deficiencyMYD88 RBCK1 (HOIL1) deficiencyRBCK1 Type I interferonopathiesAicardi-Goutieres syndrome 1 (AGS1), TREX1 deficiencyTREX1AGS2, RNASEH2B deficiencyRNASEH2BAGS3, RNASEH2C deficiencyRNASEH2CAGS4, RNASEH2A deficiencyRNASEH2AAGS5, SAMHD1 deficiencySAMHD1AGS6, ADAR1 deficiencyADAR1SPENCDACP5 WHIM syndrome, chemokine (C-X-C motif) receptor 4 defectCXCR4 EVTMC6, TMC8 HSEUnc-93 homolog B1 (C elegans) defectUNC93B1TANK-binding kinase 1TBK1TLR adaptor molecule 1TICAM1TLR 3 defectTLR3TNF receptor–associated factor 3 defectTRAF3 CMCCCaspase recruitment domain family, member 9 defectCARD9C-type lectin domain family 7, member A defectCLEC7AIL-17 receptor α chain defectIL17RAIL-17F defectIL17FSTAT1 gain of functionSTAT1ACT1 deficiencyACT1 Susceptibility to trypanosomiasisAPOL1 CD16 defectCD16 ICARPSAAutoinflammatory disorders CAPSFMFMEFVMVK deficiency (hyper-IgD syndrome)MVKMWSNLRP3CINCA syndrome or NOMIDFCAS1FCAS2NLRP12 Noninflammasome defectsTNF receptor–associated periodic fever syndrome (TRAPS)TNFRSF1APAPA syndromePSTPIP1Blau syndromeNOD2CRMO dyserythropoietic anemia (Majeed syndrome)LPIN2DIRAIL1RNDeficiency of IL-36 receptor antagonist with generalized pustular psoriasis (DITRA)IL36RNSLC29A3 deficiencySLC29A3CARD14-mediated psoriasis (CAMPS)CARD14CherubismSH3BP2Chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and increased temperature (CANDLE) syndrome or Nakajo-Nishimura syndrome (NNS), proteasome subunit, β type, 8 defectPSMB8PLAIDPLCG2Stimulator of interferon genes (STING) defectTMEM173Adenosine deaminase 2 defectsADA2Early-onset inflammatory bowel diseaseIL-10, IL10RA, IL10RBPeriodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis (PFAPA) syndromeUnknownComplement deficiencies C1C1q αC1QAC1q βC1QBC1q γC1QCC1rC1RC1sC1S C2C2 C3C3 C4C4A, C4B C5C5 C6C6 C7C7 C8C8 αC8AC8 βC8BC8 γC8G C9C9 C1 inhibitor deficiencySERPING1 Factor BCFB Factor DCFD Factor HCFH Factor H–related protein deficiencyCFHR1-5 Factor ICFI ProperdinCFP MBL deficiencyMBL MBL-associated protease 1 (MASP1) deficiencyMASP1 MBL-associated serum protease 2 deficiencyMASP2 Ficolin 3 deficiencyFCN3 ThrombomodulinTHBD Membrane cofactor protein (CD46) deficiencyCD46 Membrane attack complex inhibitor (CD59) deficiencyCD59 COLEC11 deficiencyCOLEC11 Complement receptor 2 deficiencyCD21 Complement receptor 3 deficiencyITGB2Immunodeficiency associated with autoantibodies Acquired angioedemaAnti–C1 inhibitor Neutropenia/Felty syndromeAnti–G-CSF Cryptococcal meningitis/PAPAnti–GM-CSF Disseminated varicella-zoster/APECEDAnti–IFN-α/β Disseminated infections (virus, bacteria, fungi)Anti–IFN-γ Recurrent bacterial skin infections/sepsisAnti–IL-6 Disseminated Burkholderia gladioli infectionAnti–IL-12p70 CMCC/APECEDAnti–IL-17, anti–IL-22∗ The classification is based on the format used by the WHO/IUIS.3Al-Herz W. Bousfiha A. Casanova J.L. Chatila T. Conley M.E. Cunningham-Rundles C. et al.Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency.Front Immunol. 2014; 5: 162Crossref PubMed Scopus (91) Google Scholar The authors have attempted to use the Human Genome Organization name for each gene current at the ti

TABLE OF CONTENTS I. Preface S1 II. Executive Summary S2 III. Algorithms S7 IV. Summary Statements S14 V. General Considerations S20 VI. Humoral Immunodeficiencies S24 VII. Cellular Immunodeficiencies S30 VIII. Combined Immunodeficiencies S33 IX. Phagocytic Cell Disorders S40 X. Complement Deficiencies S43 XI. Acknowledgments S45 XII. References S45 XIII. Appendix S61

A major diagnostic intervention in the consideration of many patients suspected to have primary immunodeficiency diseases (PIDDs) is the application and interpretation of vaccination. Specifically, the antibody response to antigenic challenge with vaccines can provide substantive insight into the status of human immune function. There are numerous vaccines that are commonly used in healthy individuals, as well as others that are available for specialized applications. Both can potentially be used to facilitate consideration of PIDD. However, the application of vaccines and interpretation of antibody responses in this context are complex. These rely on consideration of numerous existing specific studies, interpolation of data from healthy populations, current diagnostic guidelines, and expert subspecialist practice. This document represents an attempt of a working group of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology to provide further guidance and synthesis in this use of vaccination for diagnostic purposes in consideration of PIDD, as well as to identify key areas for further research. A major diagnostic intervention in the consideration of many patients suspected to have primary immunodeficiency diseases (PIDDs) is the application and interpretation of vaccination. Specifically, the antibody response to antigenic challenge with vaccines can provide substantive insight into the status of human immune function. There are numerous vaccines that are commonly used in healthy individuals, as well as others that are available for specialized applications. Both can potentially be used to facilitate consideration of PIDD. However, the application of vaccines and interpretation of antibody responses in this context are complex. These rely on consideration of numerous existing specific studies, interpolation of data from healthy populations, current diagnostic guidelines, and expert subspecialist practice. This document represents an attempt of a working group of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology to provide further guidance and synthesis in this use of vaccination for diagnostic purposes in consideration of PIDD, as well as to identify key areas for further research. The majority of patients given a diagnosis of primary immunodeficiency disease (PIDD) have some impairment of humoral immunity. These most typically include quantitative deficiencies of antibodies, qualitative deficiencies of antibodies, or both. Patients with antibody deficiencies often present with recurrent respiratory tract infections, but there can be a wide array of infectious susceptibilities, as well as other presenting or subsequent comorbidities. Therefore the assessment of humoral immunity is a critical component in the evaluation of patients suspected of having a PIDD. Importantly, indications for and interpretation of humoral immune testing must rely on clinical correlation because an overriding theme of PIDDs is the susceptibility to infectious disease, the atypical manifestations of infectious disease, or both.Presently, there are a variety of laboratory-based tools available for the evaluation of suspected PIDDs with deficits in humoral immunity. These include direct genetic diagnosis of single-gene disorders,1Morra M. Geigenmuller U. Curran J. Rainville I.R. Brennan T. Curtis J. et al.Genetic diagnosis of primary immune deficiencies.Immunol Allergy Clin North Am. 2008; 28: 387-412Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (6) Google Scholar, 2Notarangelo L.D. Fischer A. Geha R.S. Casanova J.L. Chapel H. Conley M.E. et al.Primary immunodeficiencies: 2009 update.J Allergy Clin Immunol. 2009; 124: 1161-1178Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (215) Google Scholar flow cytometric analysis of lymphocyte subpopulations,3Wehr C. Kivioja T. Schmitt C. Ferry B. Witte T. Eren E. et al.The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency.Blood. 2008; 111: 77-85Crossref PubMed Scopus (200) Google Scholar and quantitative and qualitative evaluation of serum immunoglobulins.4Bonilla F. Bernstein I. Khan D. Chinen J. Frank M. Kobrynski L. et al.Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency.Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94 (S1-63)PubMed Google Scholar Although age, sex, environmental exposures, medications, and geography can influence some of these measures, these tests are, in the vast majority of cases, objective and useful for providing definitive diagnoses. However, the evaluation of immunoglobulin quality is complex and can be difficult to assess. Considerations involve antibody repertoire, antigen-specific immune responses, development of immunologic memory, and specific avidities for antigens. This is of critical relevance because subjects incapable of generating protective antibody responses are more susceptible to infection and, under many circumstances, can benefit from immunoglobulin replacement therapy.Therapeutic immunoglobulin preparations are expensive and of limited supply, thus further necessitating careful evaluation of patients for antibody deficiency states that might require immunoglobulin replacement therapy. Qualitative assessment of antibody function is an evolving topic. The procedure presently involves the use of in vitro assays with the objective of determining whether the specificity of the in vivo antibody response is appropriate. Additionally, results can provide a reasonable correlate for protection against infection. Because a variety of tests and measures are available, the thoughtful selection of an approach is important.Qualitative antibody responses are routinely assessed by measurement of antibody specificity for fairly standardized antigens to which a significant proportion of subjects are exposed. Prophylactic vaccines provide a relatively ubiquitous source of standardized antigenic exposure. Vaccines licensed for prophylactic use in the United States at the time of the writing of this document are listed in Table I. In most subjects vaccines are administered with stringent regulation of dosage, adjuvant content, route, and schedule. Thus evaluation of the vaccine response through measurement of antibody titers provides some measure of antigen standardization between patient populations. However, there are variations in the approach to and interpretation of these measurements that present complexities through which the clinician must navigate. These include the age of the patient, which can influence both the response to vaccine challenges and the manifestation of the PIDD. Some PIDDs and diagnostic approaches are specific to children, whereas others are more common in adult patients. Throughout this document, concerns relevant to pediatric and adult patients are specifically noted as they relate to the individual vaccines used to elicit humoral immunity.Table IVaccines currently licensed for use in the United StatesVaccineTrade nameLive vaccineManufacturerNotesAdenovirus type 4 and type 7 vaccine, liveNo trade nameYesBarr LabsOralAnthrax vaccine adsorbedBiothraxNoEmergent BioDefense Operations LansingAdsorbedBCG liveTICE BCGYesOrganon Teknika CorpDiphtheria and tetanus toxoidsNoneNoSanofi PasteurAdsorbedDiphtheria and tetanus toxoids adsorbedNo trade nameNoSanofi PasteurAdsorbedDiphtheria and tetanus toxoids and acellular pertussisTripediaNoSanofi PasteurAdsorbedDiphtheria and tetanus toxoids and acellular pertussis vaccine adsorbedInfanrixNoGlaxoSmithKline BiologicalsRecombinantDiphtheria and tetanus toxoids and acellular pertussis vaccine adsorbedDAPTACELNoSanofi PasteurRecombinantDiphtheria and tetanus toxoids and acellular pertussis + hepatitis B + poliovirusPediarixNoGlaxoSmithKline BiologicalsAdsorbed recombinant (hepatitis B) Inactivated (poliovirus)Diphtheria and tetanus toxoids and acellular pertussis poliovirus vaccineKINRIXNoGlaxoSmithKline BiologicalsAdsorbed and inactivatedDiphtheria and tetanus toxoids and acellular pertussis + poliovirus and Haemophilus b conjugatePentacelNoSanofi PasteurAdsorbed, inactivated, Haemophilus–tetanus toxoid conjugateHaemophilus b conjugate vaccinePedvaxHIBNoMerck & CoMeningococcal protein conjugateHaemophilus b conjugate vaccineActHIBNoSanofi Pasteur, SATetanus toxoid conjugateHaemophilus b conjugate vaccineHiberixNoGlaxoSmithKline Biologicals, SATetanus toxoid conjugateHaemophilus b conjugate and hepatitis BComvaxNoMerck & CoMeningococcal protein conjugate, hepatitis B (recombinant)Hepatitis AHavrixNoGlaxoSmithKline BiologicalsInactivatedHepatitis AVAQTANoMerck & CoInactivatedHepatitis A and hepatitis BTwinrixNoGlaxoSmithKline BiologicalsInactivated (hepatitis A), recombinant (hepatitis B)Hepatitis BRecombivax HBNoMerck & CoRecombinantHepatitis BEngerix-BNoGlaxoSmithKline BiologicalsRecombinantHuman papillomavirus (types 6, 11, 16, 18)GardasilNoMerck and CoRecombinant quadravalentHuman papillomavirus (types 16, 18)CervarixNoGlaxoSmithKline BiologicalsRecombinant bivalentInfluenza A (H1N1) 2009NoneNoCSL LimitedMonovalentNoneNoMedImmuneMonovalentNoneNoID Biomedical Corporation of QuebecMonovalentNoneNoNovartis Vaccines and Diagnostics LimitedMonovalentNoneNoSanofi PasteurMonovalentInfluenza virus H5N1No trade nameNoSanofi PasteurInfluenza virus, types A and BAfluriaNoCSL LimitedTrivalentFluLavalNoID Biomedical Corp of QuebecTrivalentFluarixNoGlaxoSmithKline BiologicalsTrivalentFluvirinNoNovartis Vaccines and Diagnostics LtdTrivalentAgrifluNoNovartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.TrivalentAgrifluNoNovartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.TrivalentFluzone and Fluzone High-DoseNoSanofi PasteurTrivalentInfluenza vaccine, types A and BFluMistYes∗Boldfaced vaccines represent those that are live. Specific guidance in the use of live vaccines in immunocompromised patients is recommended as directed in the licensing information for the individual vaccines and as per this document’s Summary Statement 8.MedImmuneIntranasal trivalentJapanese encephalitis virusIxiaroNoIntercell BiomedicalInactivated, adsorbedJE-VaxNoResearch Foundation for Microbial Diseases of Osaka UniversityInactivatedMeasles virusAttenuvaxYesMerck & CoMeasles, mumps, and rubella virusM-M-R IIYesMerck & CoMeasles, mumps, rubella, and varicella virusProQuadYesMerck & CoMeningococcal (groups A, C, Y, and W-135) oligosaccharideMenveoNoNovartis Vaccines and DiagnosticsDiphtheria CRM197 conjugate vaccineMeningococcal polysaccharide (serogroups A, C, Y and W-135)MenactraNoSanofi PasteurDiphtheria toxoid conjugate vaccineMeningococcal polysaccharide vaccine, groups A, C, Y and W-135 combinedMenomune-A/C/Y/W-135NoSanofi PasteurMumps virus vaccine, liveMumpsvaxYesMerck & CoPneumococcal vaccine, polyvalentPneumovax 23NoMerck & CoPneumococcal 7-valent conjugatePrevnarNoWyeth PharmaceuticalsDiphtheria CRM197 protein conjugatePneumococcal 13-valent conjugatePrevnar 13NoWyeth PharmaceuticalsDiphtheria CRM197 protein conjugatePoliovirusIPOLNoSanofi Pasteur, SAInactivated (monkey kidney cell)RabiesImovaxNoSanofi Pasteur, SARabAvertNoNovartis Vaccines and DiagnosticsRotavirusROTARIXYesGlaxoSmithKline BiologicalsOralRotaTeqYesMerck & CoOral, pentavalentRubella virusMeruvax IIYesMerck & CoSmallpox (vaccinia)ACAM2000YesSanofi Pasteur BiologicsTetanus and diphtheria toxoidsNo trade nameNoMassBiologicsAdsorbed for adult useDECAVACNoSanofi PasteurAdsorbed for adult useTENIVACNoSanofi Pasteur (not available)Adsorbed for adult useTetanus toxoidNo trade nameNoSanofi PasteurAdsorbedTetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid and acellular pertussisAdacelNoSanofi PasteurAdsorbedBoostrixNoGlaxoSmithKline BiologicalsAdsorbedTyphoid Ty21aVivotifYesBerna BiotechOralTyphoid Vi polysaccharideTyphim ViNoSanofi Pasteur, SAVaricella virusVarivaxYesMerck & CoOka strainYellow feverYF-VaxYesSanofi PasteurZosterZostavaxYesMerck & CoOka strain∗ Boldfaced vaccines represent those that are live. Specific guidance in the use of live vaccines in immunocompromised patients is recommended as directed in the licensing information for the individual vaccines and as per this document’s Summary Statement 8. Open table in a new tab When poor antibody response is perceived, it is standard practice to provide an antigenic challenge (through “booster” immunization) to determine whether a subject retains the ability to generate a qualitative antibody response. Although the process of diagnostic vaccination is routine, there are many variables for clinical consideration. These include which vaccines or antigens to use, how to administer and use them, which tests to use to measure responses, and how to interpret the data in the context of complex clinical scenarios. As a result, the interpretation of diagnostic vaccination can result in more questions than answers.In an effort to provide guidance for practicing allergists/immunologists (and others clinically evaluating patients with potential PIDDs) in assessing antibody quality with regard to vaccination in potentially immunodeficient patients, a working group of the Basic and Clinical Immunology Interest Section of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) was formed and charged in December 2007. It included members of the Primary Immunodeficiency Committee, as well as members of the Vaccines and Biological Threats Committee. The group was assembled with the task of developing individual summary statements relating to topics pertinent to diagnostic vaccination. The work in generating the statements was assigned to specific subcommittees and occurred between October 2008 and April 2009. These were then subjected to at least 2 rounds of blind review, after which they were revised and edited. Each statement was categorized according to the quality of the supporting evidence and assigned a strength of recommendation (Table II). This process was completed in August 2010, and then the document was submitted for independent peer review through the Practice and Policy Division of the AAAAI in March 2011, revised, and then completed in December 2011.Table IICategorization of evidence and basis of recommendation and strength of recommendationIaFrom meta-analysis of randomized controlled studiesIbFrom at least 1 randomized controlled studyIIaFrom at least 1 controlled trial without randomizationIIbFrom at least 1 other type of quasiexperimental studyIIIFrom nonexperimental descriptive studies, such as comparative, correlation, or case-control studiesIVFrom expert committee reports or opinions or clinical experience of respected authorities or bothABased on category I evidenceBBased on category II evidence or extrapolated from category I evidenceCBased on category III evidence or extrapolated from category I or II evidenceDBased on category IV evidence or extrapolated from category I, II, or III evidenceNRNot rated Open table in a new tab Although it is clear that many questions remain, the intent of this effort is to promote clarity and facilitate evidenced-based practice in this diverse clinical arena. The dynamic market landscape of vaccines, which include changes in licensure, availability of new vaccines, and innovations in diagnostic testing, will necessitate ongoing changes to this document and its recommendations.The summary statements are presented in the following text divided according to 4 broad topic areas. The first section (I) is the use of common vaccines to measure humoral immune function. The second section (II) relates specifically to the use of pneumococcal polysaccharide vaccine for measurement of humoral immunity. The working group determined that the pneumococcal polysaccharide vaccine warranted a full section because of the historical emphasis placed on its use, as well as its application in certain health care coverage guidelines. This section on Pneumococcal vaccination includes the topics of preexisting antipneumococcal titers, as well as titers used to measure resistance to infection. The third section (III) addresses the use and interpretation of responses to meningococcal vaccination. The fourth section (IV) is focused on the use of neoantigens and alternative vaccines in measuring humoral immune function. The fifth and final section (V) covers measurement and variability in the response to currently available vaccines, including the variability defined in the limited studies of immunodeficient populations.With these specific areas of focus, the document consists of a series of 70 summary statements that are first listed and then reiterated along with a more detailed explanation, including key supporting references. This format is similar to that used in other key documents in the field of primary immunodeficiences4Bonilla F. Bernstein I. Khan D. Chinen J. Frank M. Kobrynski L. et al.Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency.Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94 (S1-63)PubMed Google Scholar and is intended to serve as a lexicon for practitioners seeking further guidance on the topic of diagnostic vaccination as it applies to PIDDs. The present effort is not intended as a guideline for establishing individual PIDD diagnoses; for that, the reader is referred to the Joint Council on Allergy, Asthma & Immunology Practice Parameter on PIDD.4Bonilla F. Bernstein I. Khan D. Chinen J. Frank M. Kobrynski L. et al.Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency.Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 94 (S1-63)PubMed Google Scholar In this light the present document should be viewed as additional guidance on the specific topic of use and interpretation of vaccination responses in consideration of PIDD and not taken to replace anything stated in the present or future PIDD practice parameters. Because certain topics are relevant to more than 1 summary statement, the reader is encouraged to review the listing of summary statements before deciding which of the detailed statements are relevant to a specific diagnostic consideration.Listing of summary statementsI Use of common vaccines for measurement of humoral immune functionSummary Statement 1: The most commonly used vaccines for B-cell functional analysis are US Food and Drug Administration (FDA) approved and used worldwide in children to prevent communicable diseases. (Ia A)Summary Statement 2: The diagnosis and treatment of common variable immunodeficiency (CVID) has traditionally included assessment of vaccine responses. (IIa B)Summary Statement 3: There are 4 primary immunodeficiencies that largely depend on qualitative analysis of vaccination responses. (IV D)Summary Statement 4: Several genetically definable primary immunodeficiencies have been associated with poor polysaccharide antibody responses, and vaccination with pneumococcal polysaccharide vaccine (PPV) can be of diagnostic utility. (IIa B)Summary Statement 5: Antibody responses to T cell–independent (polysaccharide) antigens should not be a component of routine investigation for antibody deficiency in children less than 18 months of age still in the midst of receiving their primary vaccination series. (IIa A)Summary Statement 6: Certain immunodeficiencies are drastic, and pursuing evaluation of humoral immune function through vaccine antigen challenge would delay necessary therapy. (IV D)Summary Statement 7: The use of polysaccharide vaccines as a diagnostic tool must integrate numerous criteria. (IIa B)Summary Statement 8: The use of live viral vaccines should be avoided in patients with certain immunodeficiencies. (IIa B)II Use of the pneumococcal polysaccharide vaccine in evaluation of humoral immune function and in diagnosis of functional antibody deficiencySummary Statement 9: Pneumococcal vaccines are recommended for all children, adults older than 65 years, and certain high-risk groups. (Ib A)Summary Statement 10: Pneumococcal vaccines are usually well tolerated. (Ib B)Summary Statement 11: Different titers of pneumococcal antibodies might serve different anti-infective purposes. (IIb B)Summary Statement 12: Pneumococcal antibody titers vary over time in healthy subjects. (IIb B)Summary Statement 13: Pneumococcal antibody titers might be of value to determine the response to documented past pneumococcal infection if the infecting serotype is known. (IV D)Summary Statement 14: Pneumococcal IgG antibody responses are generally assessed by means of ELISA or related immunologic assay. (NR)Summary Statement 15: Functional assays for detecting specific anti-pneumococcal antibodies also exist and might provide a better measure of anti-pneumococcal antibody quality. (IV D)Summary Statement 16: PPV is widely used diagnostically in both adults and children having completed their primary pneumococcal conjugate vaccine (PCV) series who are suspected of immunodeficiency to ascertain response to polysaccharide antigens. (Ib A)Summary Statement 17: PCV7 and PCV13 are used occasionally in the diagnosis of immunodeficiency. (IIb C)Summary Statement 18: Measurement of individual pneumococcal serotype titers before and after immunization and enumeration of the number of serotypes responding is an accepted technique to evaluate humoral immune function. (IIb B)Summary Statement 19: Measurement of pneumococcal antibody titers to either vaccine should be done 4 to 8 weeks after vaccination. (Ib A)Summary Statement 20: A protective (normal or adequate) response to each pneumococcal serotype is defined as a titer equal to or greater than 1.3 μg/mL antibody. (IIb C)Summary Statement 21: A normal response for a single serotype present in a pneumococcal vaccine is defined as the conversion from a nonprotective to a protective titer. (III D)Summary Statement 22: The number of pneumococcal serotypes that are protective after a vaccine can be used to define a normal (adequate or epidemiologic) response. (IV D)Summary Statement 23: Certain pneumococcal serotypes are considered to be more reliably antigenic than others. (Ib A)Summary Statement 24: The higher the preimmunization titer for a specific pneumococcal serotype, the less likely that the titer will have a significant increase after vaccination. (III C)Summary Statement 25: Most patients with a prevaccine titer of greater than 1.3 μg/mL can mount a 2-fold increase in titer on immunization. A minority of patients with high initial titers will be capable of mounting a 4-fold increase in antibody titers after vaccination. (III C)Summary Statement 26: The probability of a 4-fold antibody response approaches zero if the preimmunization titer is between 4.4 and 10.3 μg/mL, depending on the pneumococcal serotype. (III C)Summary Statement 27: Secondary immunodeficiencies might affect antigen-specific responses and diminish the response to the pneumococcal vaccine. (NR)Summary Statement 28: Immediate repeat booster doses of PPV are ineffective (and not recommended and might promote hyporesponsiveness). (Ib B)Summary Statement 29: Patients who have previously received PCV7 or PCV13 can be given PPV23. (III C)Summary Statement 30: A diagnosis of specific antibody deficiency (SAD) can be made if the response to PPV23 is deficient but the responses to protein antigens (eg, tetanus toxoid or diphtheria toxoid), conjugate vaccines (Haemophilus influenzae type b, PCV7, or PCV13), or both are intact and total immunoglobulin levels are normal. (III C)Summary Statement 31: PCV7 or PCV13 protein conjugate vaccines can be administered to patients who have a poor response to PPV23. (III C)Summary Statement 32: The degree of polysaccharide nonresponsiveness in selective antibody deficiency can be classified into 4 phenotypes. (IV D)Summary Statement 33: Further clinical research is warranted to refine best practice applied to patients with specific phenotypes of selective antibody deficiency. (NR)III Use of meningococcal vaccine to measure humoral immune functionSummary Statement 34: In the United States there are currently 3 meningococcal vaccines licensed for use in children aged 2 years and older and adults. (Ia A)Summary Statement 35: The 3 meningococcal vaccines contain the same serogroups. (NR)Summary Statement 36: MCV4 is a protein conjugate vaccine, and MPSV4 is a polysaccharide vaccine. Therefore they differ in the mechanism of immune response. (Ib A)Summary Statement 37: There are different methodologies for assessing the immunogenicity of meningococcal vaccines. (Ib A)Summary Statement 38: All of the currently licensed meningococcal vaccines in the United States have been found to be immunogenic. (Ib A)Summary Statement 39: Meningococcal polysaccharide vaccine is less reliable in young children. (Ib A)Summary Statement 40: Meningococcal polysaccharide vaccination can result in hyporesponsiveness to subsequent meningococcal vaccination. (Ib A)Summary Statement 41: There are commercially available laboratory tests for meningococcal antibody titers. (III C)Summary Statement 42: An increase in titers of at least 2 meningococcal serogroups is expected after vaccination of an immunocompetent subject. (IV D)Summary Statement 43: Immunogenicity might depend on several factors (which could have relevance if additional manufacturers begin to produce these vaccines). (IIb C)Summary Statement 44: Given that there are commercial laboratories that measure meningococcal antibody titers and both vaccines have been proved to be immunogenic, responses could be used in the clinical evaluation for immunodeficiency. (IV D)Summary Statement 45: There are specific considerations regarding the immunogenicity of certain meningococcal serogroups should they be available in vaccines. (III C)IV Use of alternative vaccines and true neoantigens in evaluating defective humoral immunitySummary Statement 46: Immunization with neoantigens can be used in the evaluation of specific antibody response in the setting of immunoglobulin replacement therapy. (III C)Summary Statement 47: Sufficient experience does not exist regarding the use of routine vaccines in the context of a patient with primary immunodeficiency receiving immunoglobulin replacement therapy to assess antibody response. (IV D)Use of bacteriophage φX174 to measure humoral immune functionSummary Statement 48: The only neoantigen that has been extensively studied to assess human antibody responses is the T cell–dependent antigen bacteriophage φX174. (III C)Summary Statement 49: Immunization with the neoantigen bacteriophage φX174 and subsequent evaluation of specific antibody responses might be included in the diagnosis of primary immunodeficiency to assess antigen-specific class-switching and the kinetics of the antibody response, including in the evaluation of patients who are already receiving immunoglobulin supplementation. (III C)Summary Statement 50: Immunization with the neoantigen bacteriophage φX174 is relatively labor intensive and is performed as research. (IV D)Summary Statement 51: Keyhole limpet hemocyanin (KLH) is a potential alternative to φX174 as a neoantigen. (IV D)Use of human rabies virus vaccine as an alternative neoantigen to evaluate humoral immune functionSummary Statement 52: Rabies virus vaccines are available and used in the United States as postexposure prophylaxis. (Ib A)Summary Statement 53: Rabies virus vaccination is generally well tolerated. (Ib A)Summary Statement 54: Cell culture–derived rabies virus vaccines as pre-exposure vaccines elicit adequate humoral immune responses. (Ib A)Summary Statement 55: Rabies virus vaccines can be used as a neoantigen to assess humoral immune responses in healthy subjects. (IIb B)Summary Statement 56: Although rabies virus vaccines can elicit lymphocyte proliferative responses after immunization, the rabies virus nucleocapsid can produce a superantigen response by human T cells that might compromise its utility to assess cell-mediated immune responses as a neoantigen. (IIb B)Summary Statement 57: Rabies virus vaccine can be used as a neoantigen to evaluate humoral immune responses in patients with secondary immune deficiency; however, the degree of the response might be linked to the dose (micrograms of protein) of the vaccine. (IIb C)Summary Statement 58: Rabies virus vaccine can be used as a neoantigen to evaluate humoral immune responses in patients with primary immune deficiencies. (IIb C)Summary Statement 59: A single injection of rabies virus vaccine might be useful in eliciting a measurable antibody response, but further study of this intervention in primary immunodeficiency diagnostic evaluation is needed. (IV D)Summary Statement 60: Rabies virus vaccination can potentially be used to assess humoral immune function in a patient receiving immunoglobulin replacement therapy. (III C)Summary Statement 61: Testing for rabies virus vaccine–specific antibodies is available, but the general application of specific methods in patients suspected of having primary immunodeficiency needs to be established. (IV D)Summary Statement 62: In contrast to rabies virus vaccine, it is unlikely that meningococcal vaccine will be a suitable neoantigen for patients receiving immunoglobulin replacement therapy. (IV D)Summary Statement 63: The use of Salmonella typhi Vi vaccine has future potential as a diagnostic and alternative polysaccharide antigen in patients with primary immunodeficiencies, but sufficient data are not presently available to support its use. (IV D)V Variability in immunogenicity among currently available vaccinesGeneral considerationsSummary Statement 64: The FDA requires that vaccine manufacturers must test each lot and demonstrate conformance to established standards for that vaccine. (NR)Summary Statement 65: When assessing vaccine lot consistency, it is important to understand the interrelationship between efficacy, immunogenicity, and potency. (IV D)Summary Statement 66: Vaccine lot consistency is generally based on measures of potency. (Ib B)Summary Statement 67: Vaccine potency is dependent on numerou