Interleukin (IL)-23 is a heterodimeric cytokine that shares the identical p40 subunit as IL-12 but exhibits a unique p19 subunit similar to IL-12 p35. IL-12/23 p40, interferon γ (IFN-γ), and IL-17 are critical for host defense against Klebsiella pneumoniae. In vitro, K. pneumoniae–pulsed dendritic cell culture supernatants elicit T cell IL-17 production in a IL-23–dependent manner. However, the importance of IL-23 during in vivo pulmonary challenge is unknown. We show that IL-12/23 p40–deficient mice are exquisitely sensitive to intrapulmonary K. pneumoniae inoculation and that IL-23 p19−/−, IL-17R−/−, and IL-12 p35−/− mice also show increased susceptibility to infection. p40−/− mice fail to generate pulmonary IFN-γ, IL-17, or IL-17F responses to infection, whereas p35−/− mice show normal IL-17 and IL-17F induction but reduced IFN-γ. Lung IL-17 and IL-17F production in p19−/− mice was dramatically reduced, and this strain showed substantial mortality from a sublethal dose of bacteria (103 CFU), despite normal IFN-γ induction. Administration of IL-17 restored bacterial control in p19−/− mice and to a lesser degree in p40−/− mice, suggesting an additional host defense requirement for IFN-γ in this strain. Together, these data demonstrate independent requirements for IL-12 and IL-23 in pulmonary host defense against K. pneumoniae, the former of which is required for IFN-γ expression and the latter of which is required for IL-17 production.

The present study examined whether a prolonged infusion of tumor necrosis factor (TNF) into rats could sustain the increased rate of whole body glucose metabolism observed with short term exposure, and whether TNF produced hepatic or peripheral insulin resistance. Basal glucose metabolism was determined with the use of [3-3H]glucose 18 h after initiating a constant infusion of recombinant human TNF (1 microgram/kg.h). Thereafter, a two-step euglycemic hyperinsulinemic clamp was performed to determine whether TNF impaired insulin action. The overnight infusion of TNF minimally elevated plasma glucose concentrations (17%), but produced large increases in the whole body rate of glucose production and utilization (133%). Under hyperinsulinemic conditions, the glucose infusion rate necessary to maintain euglycemia was 30% lower in TNF-treated rats, indicating an insulin-resistant condition. This resulted from an impaired ability of insulin to both suppress hepatic glucose production and stimulate peripheral glucose utilization in TNF-infused animals. A second series of experiments was performed, using the in vivo tracer [U-14C]2-deoxyglucose technique, to elucidate which tissues were responsible for the TNF-induced increase in basal (no exogenous insulin) glucose disposal and peripheral insulin resistance. Under basal conditions, TNF increased glucose uptake by various muscles (gastrocnemius, heart, and diaphragm) as well as nonmuscle tissues (liver, lung, spleen, gut, skin and fat). Because of their relatively large mass and/or high rate of glucose uptake, the increased uptake by skin (25%), intestine (24%), muscle (23%), and liver (15%) accounted for the majority of the TNF-induced increment in whole body glucose disposal. Under euglycemic hyperinsulinemic conditions, the increment in glucose uptake by muscle and skin (85%) accounted for the majority of the glucose disposal in control rats. However, in TNF-infused animals, hyperinsulinemia failed to increase glucose uptake by skin and blunted the insulin-mediated increase in muscle by 73%. These results suggest that sustained elevations of TNF during chronic therapy and prolonged production of TNF by patients and experimental animals with malignancies or infectious diseases may be an important mechanism for the enhanced glucose flux as well as the insulin resistance seen in these conditions.

Abstract Local production of IL-17 is a significant factor in effective host defense against Gram-negative bacteria. However, the proximal events mediating IL-17 elaboration by T cells remain unclear. In this study, we show in vivo that intact Toll-like receptor 4 signaling in the lung is required for induction of both the p19 transcript of IL-23 and IL-17 protein elaboration in response to Klebsiella pneumoniae. Although IL-17 is widely considered a CD4+ T cell product, we also demonstrate significant in vitro IL-17 production by CD8+ T cells after culture in medium from dendritic cells exposed to these bacteria. The dominant portion of this IL-17-inducing activity for both CD4+ and CD8+ T cells is IL-23. These data demonstrate the critical signaling pathway for IL-17 induction in the host response to Gram-negative pulmonary infection and suggest a direct role for IL-23 in CD8+ T cell IL-17 production.