CF
Charles Frost
Author with expertise in Atrial Fibrillation
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
6
(67% Open Access)
Cited by:
2,066
h-index:
27
/
i10-index:
36
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Apixaban Metabolism and Pharmacokinetics after Oral Administration to Humans

Nirmala Raghavan et al.Oct 2, 2008
The metabolism and disposition of [14C]apixaban, an orally bioavailable, highly selective, and direct acting/reversible factor Xa inhibitor, was investigated in 10 healthy male subjects without (group 1, n = 6) and with bile collection (group 2, n = 4) after a single 20-mg oral dose. Urine, blood, and feces samples were collected from all subjects. Bile samples were also collected for 3 to 8 h after dosing from group 2 subjects. There were no serious adverse events or discontinuations due to adverse effects. In plasma, apixaban was the major circulating component and O-demethyl apixaban sulfate, a stable and water-soluble metabolite, was the significant metabolite. The exposure of apixaban (Cmax and area under the plasma concentration versus time curve) in subjects with bile collection was generally similar to that in subjects without bile collection. The administered dose was recovered in feces (group 1, 56.0%; group 2, 46.7%) and urine (group 1, 24.5%; group 2, 28.8%), with the parent drug representing approximately half of the recovered dose. Biliary excretion represented a minor elimination pathway (2.44% of the administered dose) from group 2 subjects within the limited collection period. Metabolic pathways identified for apixaban included O-demethylation, hydroxylation, and sulfation of hydroxylated O-demethyl apixaban. Thus, apixaban is an orally bioavailable inhibitor of factor Xa with elimination pathways that include metabolism and renal excretion.
0

Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: Anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay

Yu Barrett et al.Jan 1, 2010
Summary Apixaban and other factor Xa (FXa) inhibitors are in late-stage clinical development for prevention and treatment of thromboembolic diseases. Although routine monitoring will not be required, in certain situations assessment of drug level may be helpful. This study evaluated the suitability of commercially available prothrombin time/international normalised ratio (PT/INR) and anti-FXa activity assays to measure FXa inhibitors in plasma. Twelve PT (ISI 0.89ﺹ1.88) and three anti-Xa assays were evaluated in vitro using human plasma spiked with four FXa inhibitors (0ﺹ2,000 ng/ml). Assay variability and correlation with drug plasma exposure were evaluated in patients with venous thromboembolism (VTE) treated with apixaban. All FXa inhibitors prolonged PT; however, assay sensitivity was dependent on thromboplastin reagents used and FXa inhibitors tested. To achieve a doubling of PT, the concentration of each FXa inhibitor varied 2.6- to 8-fold between thromboplastin reagents. The rank order of a FXa inhibitor’s effect on PT ratio varied across thromboplastin reagents. Conversion to INR increased variability. Different anti-Xa assays showed different dynamic ranges for each FXa inhibitor; however, their rank order was consistent. For apixaban, the dynamic range of <7.8–240 ng/ml, and inter- and intra-assay precision of <6% coefficient of variation by Rotachrom assay appeared suitable for the anticipated apixaban plasma concentrations with 2.5 and 5 mg bid clinical doses. The stronger correlation between apixaban plasma concentration and anti-Xa activity (r2 = 0.88–0.89) compared with PT/INR (r2 = 0.36) in patients undergoing VTE treatment suggested that anti-Xa activity was the better indicator of apixaban plasma concentrations.
0

Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: single dose safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects

Charles Frost et al.Jul 3, 2012
Aims To evaluate apixaban single dose safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics and assess the effect of food on apixaban pharmacokinetics. Methods A double‐blind, placebo‐controlled, single ascending‐dose, first‐in‐human study assessed apixaban safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy subjects randomized to oral apixaban ( n = 43; 0.5–2.5 mg as solution or 5–50 mg as tablets) or placebo ( n = 14) under fasted conditions. An open label, randomized, two treatment crossover study investigated apixaban pharmacokinetics/pharmacodynamics in healthy subjects ( n = 21) administered apixaban 10 mg in fasted and fed states. Both studies measured apixaban plasma concentration, international normalized ratio ( INR ), activated partial thromboplastin time ( aPTT ) and prothrombin time ( PT ) or a modified PT ( mPT ). Results In the single ascending‐dose study increases in apixaban exposure appeared dose‐proportional. Median t max occurred 1.5–3.3 h following oral administration. Mean terminal half‐life ranged between 3.6 and 6.8 h following administration of solution doses ≤2.5 mg and between 11.1 and 26.8 h for tablet doses ≥5 mg. Concentration‐related changes in pharmacodynamic assessments were observed. After a 50 mg dose, peak aPTT , INR and mPT increased by 1.2‐, 1.6‐ and 2.9‐fold, respectively, from baseline. In the food effect study: 90% confidence intervals of geometric mean ratios of apixaban C max and AUC in a fed vs. fasted state were within the predefined no effect (80–125%) range. Apixaban half‐life was approximately 11.5 h. The effect of apixaban on INR , PT and aPTT was comparable following fed and fasted administration. Conclusions Single doses of apixaban were well tolerated with a predictable pharmacokinetic/pharmacodynamic profile and a half‐life of approximately 12 h. Apixaban can be administered with or without food.
0

Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of apixaban in subjects with end‐stage renal disease on hemodialysis

Xiaoli Wang et al.Sep 2, 2015
An open-label, parallel-group, single-dose study was conducted to assess the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of apixaban in 8 subjects with end-stage renal disease (ESRD) on hemodialysis compared with 8 subjects with normal renal function. A single oral 5-mg dose of apixaban was administered once to healthy subjects and twice to subjects with ESRD, separated by ≥7 days: 2 hours before (on hemodialysis) and immediately after a 4-hour hemodialysis session (off hemodialysis). Blood samples were collected for determination of apixaban pharmacokinetic parameters, measures of clotting (prothrombin time, international normalized ratio, activated partial thromboplastin time), and anti-factor Xa (FXa) activity. Compared with healthy subjects, apixaban Cmax and AUCinf were 10% lower and 36% higher, respectively, in subjects with ESRD off hemodialysis. Hemodialysis in subjects with ESRD was associated with reductions in apixaban Cmax and AUCinf of 13% and 14%, respectively. The percent change from baseline in clotting measures was similar in healthy subjects and subjects with ESRD, and differences in anti-FXa activity were similar to differences in apixaban concentration. A single 5-mg oral dose of apixaban was well tolerated in both groups. In conclusion, ESRD resulted in a modest increase (36%) in apixaban AUC and no increase in Cmax , and hemodialysis had a limited impact on apixaban clearance.
0

Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of multiple oral doses of apixaban, a factor Xa inhibitor, in healthy subjects

Charles Frost et al.Mar 5, 2013
Aim Apixaban is an oral factor X a inhibitor approved for stroke prevention in atrial fibrillation and thromboprophylaxis in patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery and under development for treatment of venous thromboembolism. This study examined the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of multiple dose apixaban. Method This double‐blind, randomized, placebo‐controlled, parallel group, multiple dose escalation study was conducted in six sequential dose panels – apixaban 2.5, 5, 10 and 25 mg twice daily and 10 and 25 mg once daily– with eight healthy subjects per panel. Within each panel, subjects were randomized (3:1) to oral apixaban or placebo for 7 days. Subjects underwent safety assessments and were monitored for adverse events ( AEs ). Blood samples were taken to measure apixaban plasma concentration, international normalized ratio ( INR ), activated partial thromboplastin time ( aPTT ) and modified prothrombin time ( mPT ). Results Forty‐eight subjects were randomized and treated (apixaban, n = 36; placebo, n = 12); one subject receiving 2.5 mg twice daily discontinued due to AEs (headache and nausea). No dose limiting AEs were observed. Apixaban maximum plasma concentration was achieved ∼3 h post‐dose. Exposure increased approximately in proportion to dose. Apixaban steady‐state concentrations were reached by day 3, with an accumulation index of 1.3–1.9. Peak : trough ratios were lower for twice daily vs. once daily regimens. Clotting times showed dose‐related increases tracking the plasma concentration–time profile. Conclusion Multiple oral doses of apixaban were safe and well tolerated over a 10‐fold dose range, with pharmacokinetics with low variability and concentration‐related increases in clotting time measures.