Lymphedema-distichiasis (LD) is an autosomal dominant disorder that classically presents as lymphedema of the limbs, with variable age at onset, and double rows of eyelashes (distichiasis). Other complications may include cardiac defects, cleft palate, extradural cysts, and photophobia, suggesting a defect in a gene with pleiotrophic effects acting during development. We previously reported neonatal lymphedema, similar to that in Turner syndrome, associated with a t(Y;16)(q12;q24.3) translocation. A candidate gene was not found on the Y chromosome, and we directed our efforts toward the chromosome 16 breakpoint. Subsequently, a gene for LD was mapped, by linkage studies, to a 16-cM region at 16q24.3. By FISH, we determined that the translocation breakpoint was within this critical region and further narrowed the breakpoint to a 20-kb interval. Because the translocation did not appear to interrupt a gene, we considered candidate genes in the immediate region that might be inactivated by position effect. In two additional unrelated families with LD, we identified inactivating mutations—a nonsense mutation and a frameshift mutation—in the FOXC2 (MFH-1) gene. FOXC2 is a member of the forkhead/winged-helix family of transcription factors, whose members are involved in diverse developmental pathways. FOXC2 knockout mice display cardiovascular, craniofacial, and vertebral abnormalities similar to those seen in LD syndrome. Our findings show that FOXC2 haploinsufficiency results in LD. FOXC2 represents the second known gene to result in hereditary lymphedema, and LD is only the second hereditary disorder known to be caused by a mutation in a forkhead-family gene. Lymphedema-distichiasis (LD) is an autosomal dominant disorder that classically presents as lymphedema of the limbs, with variable age at onset, and double rows of eyelashes (distichiasis). Other complications may include cardiac defects, cleft palate, extradural cysts, and photophobia, suggesting a defect in a gene with pleiotrophic effects acting during development. We previously reported neonatal lymphedema, similar to that in Turner syndrome, associated with a t(Y;16)(q12;q24.3) translocation. A candidate gene was not found on the Y chromosome, and we directed our efforts toward the chromosome 16 breakpoint. Subsequently, a gene for LD was mapped, by linkage studies, to a 16-cM region at 16q24.3. By FISH, we determined that the translocation breakpoint was within this critical region and further narrowed the breakpoint to a 20-kb interval. Because the translocation did not appear to interrupt a gene, we considered candidate genes in the immediate region that might be inactivated by position effect. In two additional unrelated families with LD, we identified inactivating mutations—a nonsense mutation and a frameshift mutation—in the FOXC2 (MFH-1) gene. FOXC2 is a member of the forkhead/winged-helix family of transcription factors, whose members are involved in diverse developmental pathways. FOXC2 knockout mice display cardiovascular, craniofacial, and vertebral abnormalities similar to those seen in LD syndrome. Our findings show that FOXC2 haploinsufficiency results in LD. FOXC2 represents the second known gene to result in hereditary lymphedema, and LD is only the second hereditary disorder known to be caused by a mutation in a forkhead-family gene.

Degradable matrices containing expression plasmid DNA [gene-activated matrices (GAMs)] were implanted into segmental gaps created in the adult rat femur. Implantation of GAMs containing beta-galactosidase or luciferase plasmids led to DNA uptake and functional enzyme expression by repair cells (granulation tissue) growing into the gap. Implantation of a GAM containing either a bone morphogenetic protein-4 plasmid or a plasmid coding for a fragment of parathyroid hormone (amino acids 1-34) resulted in a biological response of new bone filling the gap. Finally, implantation of a two-plasmid GAM encoding bone morphogenetic protein-4 and the parathyroid hormone fragment, which act synergistically in vitro, caused new bone to form faster than with either factor alone. These studies demonstrate for the first time that repair cells (fibroblasts) in bone can be genetically manipulated in vivo. While serving as a useful tool to study the biology of repair fibroblasts and the wound healing response, the GAM technology may also have wide therapeutic utility.

The goal of this study was to better characterize the young patient with aortic dissection (AoD). Aortic dissection is unusual in young patients, and frequently associated with unusual presentations. Data were collected on 951 patients diagnosed with AoD between January 1996 and November 2001. Two categories of patients, <40 years and ≥40 years, were compared using chi-square cross tabulations for categorical and Student ttest for continuous data. Sixty-eight patients (7%) with AoD were <40 years of age. Compared with patients ≥40 years, younger patients were less likely to have a prior history of hypertension (p < 0.05); however, younger patients were more likely to have Marfan syndrome, bicuspid aortic valve, and prior aortic surgery (all, p < 0.05). Clinical presentations in the two age groups were similar; however, younger patients were less likely to be hypertensive (25% vs. 45%, p = 0.003). The proximal aortas of young AoD patients were larger (all, p < 0.05) compared with older patients. These differences in aortic size between age groups were not entirely related to Marfan syndrome. Mortality among young patients was similar to patients ≥40 years of age (22% vs. 24%, p = NS), irrespective of the site of dissection. Compared with older patients with AoD, young patients have unique risk factors for dissection: Marfan syndrome, bicuspid aortic valves, and larger aortic dimensions. Surprisingly, the mortality risk for young AoD patients is not lower than older AoD patients.