Diabetic nephropathy ensues from events involving earliest changes in the glomeruli and podocytes, followed by accumulation of extracellular matrix in the mesangium. Postulated mechanisms include roles for vascular endothelial growth factor (VEGF), produced by podocytes and contributing to enhanced excretion of urinary albumin and recruitment/activation of inflammatory cells, and transforming growth factor-beta (TGF-beta), elicited largely from mesangial cells and driving production of extracellular matrix. RAGE, a receptor for advanced glycation endproducts (AGEs) and S100/calgranulins, displays enhanced expression in podocytes of genetically diabetic db/db mice by age 13 weeks. RAGE-bearing podocytes express high levels of VEGF by this time, in parallel with enhanced recruitment of mononuclear phagocytes to the glomeruli; events prevented by blockade of RAGE. By age 27 weeks, soluble RAGE-treated db/db mice displayed diminished albuminuria and glomerulosclerosis, and improved renal function. Diabetic homozygous RAGE null mice failed to develop significantly increased mesangial matrix expansion or thickening of the glomerular basement membrane. We propose that activation of RAGE contributes to expression of VEGF and enhanced attraction/activation of inflammatory cells in the diabetic glomerulus, thereby setting the stage for mesangial activation and TGF-beta production; processes which converge to cause albuminuria and glomerulosclerosis.

Previous studies suggested that blockade of RAGE in diabetic apolipoprotein (apo) E-null mice suppressed early acceleration of atherosclerosis. A critical test of the potential applicability of RAGE blockade to clinical settings was its ability to impact established vascular disease. In this study, we tested the hypothesis that RAGE contributed to lesion progression in established atherosclerosis in diabetic apoE-null mice.Male apoE-null mice, age 6 weeks, were rendered diabetic with streptozotocin or treated with citrate buffer. At age 14 weeks, certain mice were killed or treated with once-daily murine soluble RAGE or albumin; all mice were killed at age 20 weeks. Compared with diabetic mice at age 14 weeks, albumin-treated animals displayed increased atherosclerotic lesion area and complexity. In diabetic mice treated with sRAGE from age 14 to 20 weeks, lesion area and complexity were significantly reduced and not statistically different from those observed in diabetic mice at age 14 weeks. In parallel, decreased parameters of inflammation and mononuclear phagocyte and smooth muscle cell activation were observed.RAGE contributes not only to accelerated lesion formation in diabetic apoE-null mice but also to lesion progression. Blockade of RAGE may be a novel strategy to stabilize atherosclerosis and vascular inflammation in established diabetes.

Receptor for advanced glycation end-products (RAGE), and two of its ligands, AGE and EN-RAGEs (members of the S100/calgranulin family of pro-inflammatory cytokines), display enhanced expression in slowly resolving full-thickness excisional wounds developed in genetically diabetic db+/db+ mice. We tested the concept that blockade of RAGE, using soluble(s) RAGE, the extracellular ligand-binding domain of the receptor, would enhance wound closure in these animals. Administration of sRAGE accelerated the development of appropriately limited inflammatory cell infiltration and activation in wound foci. In parallel with accelerated wound closure at later times, blockade of RAGE suppressed levels of cytokines; tumor necrosis factor-alpha; interleukin-6; and matrix metalloproteinases-2, -3, and -9. In addition, generation of thick, well-vascularized granulation tissue was enhanced, in parallel with increased levels of platelet-derived growth factor-B and vascular endothelial growth factor. These findings identify a central role for RAGE in disordered wound healing associated with diabetes, and suggest that blockade of this receptor might represent a targeted strategy to restore effective wound repair in this disorder.

Objective— Because recent epidemiologic evidence suggests that periodontal infections may increase the risk of atherosclerosis and related events in humans, we assessed the impact of oral inoculation with the periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis on atherogenesis in hypercholesterolemic apolipoprotein E–null mice. Methods and Results— In the absence of alterations in distinct risk factors, P gingivalis infection exacerbated the early stages of atherogenesis in this model. Infected animals displayed evidence of local periodontal infection, as the severity of alveolar bone loss, the hallmark of periodontitis, was increased. Generalized activation of host inflammatory responses was evident in infected mice, as demonstrated by serum IgG response to P gingivalis and elevated levels of interleukin-6. P gingivalis DNA was localized in the aortic tissue from a limited number of infected mice but not in any noninfected controls. Infected mice displayed enhanced vascular activation, as suggested by increased aortic expression of vascular cell adhesion molecule-1 and tissue factor. Conclusions— Oral infection with P gingivalis accelerates early atherosclerosis. Thus, uncovering the underlying mechanisms is critical for the design of preventive and therapeutic strategies targeting atherosclerotic vascular disease and its sequelae.

The receptor for advanced glycation end products (RAGE) and its proinflammatory S100/calgranulin ligands are enriched in joints of subjects with rheumatoid arthritis (RA) and amplify the immune/inflammatory response. In a model of inflammatory arthritis, blockade of RAGE in mice immunized and challenged with bovine type II collagen suppressed clinical and histologic evidence of arthritis, in parallel with diminished levels of TNF-alpha, IL-6, and matrix metalloproteinases (MMP) 3, 9 and 13 in affected tissues. Allelic variation within key domains of RAGE may influence these proinflammatory mechanisms, thereby predisposing individuals to heightened inflammatory responses. A polymorphism of the RAGE gene within the ligand-binding domain of the receptor has been identified, consisting of a glycine to serine change at position 82. Cells bearing the RAGE 82S allele displayed enhanced binding and cytokine/MMP generation following ligation by a prototypic S100/calgranulin compared with cells expressing the RAGE 82G allele. In human subjects, a case-control study demonstrated an increased prevalence of the 82S allele in patients with RA compared with control subjects. These data suggest that RAGE 82S upregulates the inflammatory response upon engagement of S100/calgranulins, and, thereby, may contribute to enhanced proinflammatory mechanisms in immune/inflammatory diseases.

Abstract Background To investigate Feeding and Eating Disorders (FED) heterogeneity based on the co-occurrence of FED symptoms and personality psychopathology, on the hypothesis that empirical profiles would not confirm current FED categories but identify unique phenotypes carrying different levels of clinical complexity. Methods Latent Profile Analysis profiled FED patients based on the assessment of both FED symptoms, through the Eating Disorders Inventory, third version (EDI-3), and personality characteristics, through the Minnesota Multiphasic Personality Inventory-2. Then, profiles were compared across socio-demographic and clinical characteristics. Results Among 109 eligible patients, three FED profiles were identified: (i) FED simplex (low eating symptoms, absence of dysfunctional personality); (ii) FED simplex-severe (high eating symptoms only); and (iii) FED complex-severe (high eating symptoms and dysfunctional personality). Despite an uneven distribution (χ 2 (6) = 15.20, adjusted- p = 0.029), FED profiles did not unequivocally confirm clinical diagnoses (e.g., Anorexia Nervosa). A difference in Body Mass Index (BMI) was observed (K(2) = 15.06, adjusted- p = 0.001), but lower BMI did not identify the most severe group. Profiles differed in EDI-3 overall scores (e.g., Eating Disorder Risk Composite: K(2) = 43.08, adjusted- p < 0.001), Body Uneasiness Test Global Severity Index (GSI: K(2) = 29.33, adjusted- p < 0.001), Binge Eating Scale severity (K(2) = 25.49, adjusted- p < 0.001), number of psychiatric (K(2) = 8.79, adjusted- p = 0.021) and personality diagnoses (K(2) = 11.86, adjusted- p = 0.005), and Symptom Checklist-90-Revised GSI (F(2,103) = 37.68, adjusted- p < 0.001), with FED complex-severe patients being generally the most severely impaired in terms of FED symptoms, body concerns, depersonalization, and psychiatric comorbidities. Conclusions Findings support the hypothesis of distinguishing FED simplex and complex phenotypes, based on the co-occurrence of dysfunctional personality, with implications for FED severity and clinical practice.

We evaluated the effects on glycemic control and body weight of a GLP1-RA in obese type 2 diabetic patients treated with SGLT2-inhibitors and other hypoglycemic agents and/or insulin, in a real-world setting. A cohort of 583 type 2 diabetic outpatients treated with a SGLT2 inhibitor and/or other anti-diabetic medications were examined. Because patients had suboptimal glycemic control, the GLP1-RA Dulaglutide was added to ongoing medications. At 6 months, 334 patients had a follow-up visit. Patients were classified in terms of cardiovascular risk (CVR) employing the ESC-EASD 2019 criteria, with the AWARE app. The study's primary endpoints were changes in: 1) HbA1c level, 2) BMI, and 3) body weight after six months of treatment. Secondary endpoints were evaluation of Dulaglutide addition in type 2 diabetic patients: 1) with more or less than ten years of T2DM; 2) more or less than 75 years of age and in different subgroups of CVR. In the 334 patients which had a 6 months follow-up visit, age was 65,9+9,8; 33.5 % (112) were females and 66.5 % (222) were males. After six months of Dulaglutide treatment, we found a significant reduction in HbA1c levels (8.0+10.5 mmol/mol; p<0.0001) and in body mass index (1.1+1.1 kg/m