The outcomes of immunosuppressive therapy, when added to supportive care, in patients with IgA nephropathy are uncertain.We conducted a multicenter, open-label, randomized, controlled trial with a two-group, parallel, group-sequential design. During a 6-month run-in phase, supportive care (in particular, blockade of the renin-angiotensin system) was adjusted on the basis of proteinuria. Patients who had persistent proteinuria with urinary protein excretion of at least 0.75 g per day were randomly assigned to receive supportive care alone (supportive-care group) or supportive care plus immunosuppressive therapy (immunosuppression group) for 3 years. The primary end points in hierarchical order were full clinical remission at the end of the trial (protein-to-creatinine ratio <0.2 [with both protein and creatinine measured in grams] and a decrease in the estimated glomerular filtration rate [eGFR] of <5 ml per minute per 1.73 m(2) of body-surface area from baseline) and a decrease in the eGFR of at least 15 ml per minute per 1.73 m(2) at the end of the trial. The primary end points were analyzed with the use of logistic-regression models.The run-in phase was completed by 309 of 337 patients. The proteinuria level decreased to less than 0.75 g of urinary protein excretion per day in 94 patients. Of the remaining 162 patients who consented to undergo randomization, 80 were assigned to the supportive-care group, and 82 to the immunosuppression group. After 3 years, 4 patients (5%) in the supportive-care group, as compared with 14 (17%) in the immunosuppression group, had a full clinical remission (P=0.01). A total of 22 patients (28%) in the supportive-care group and 21 (26%) in the immunosuppression group had a decrease in the eGFR of at least 15 ml per minute per 1.73 m(2) (P=0.75). There was no significant difference in the annual decline in eGFR between the two groups. More patients in the immunosuppression group than in the supportive-care group had severe infections, impaired glucose tolerance, and weight gain of more than 5 kg in the first year of treatment. One patient in the immunosuppression group died of sepsis.The addition of immunosuppressive therapy to intensive supportive care in patients with high-risk IgA nephropathy did not significantly improve the outcome, and during the 3-year study phase, more adverse effects were observed among the patients who received immunosuppressive therapy, with no change in the rate of decrease in the eGFR. (Funded by the German Federal Ministry of Education and Research; STOP-IgAN ClinicalTrials.gov number, NCT00554502.).

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is a slowly progressive hereditary disorder that usually leads to end-stage renal disease. Although the underlying gene mutations were identified several years ago, efficacious therapy to curtail cyst growth and prevent renal failure is not available. Experimental and observational studies suggest that the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway plays a critical role in cyst growth.In this 2-year, double-blind trial, we randomly assigned 433 patients with ADPKD to receive either placebo or the mTOR inhibitor everolimus. The primary outcome was the change in total kidney volume, as measured on magnetic resonance imaging, at 12 and 24 months.Total kidney volume increased between baseline and 1 year by 102 ml in the everolimus group, versus 157 ml in the placebo group (P=0.02) and between baseline and 2 years by 230 ml and 301 ml, respectively (P=0.06). Cyst volume increased by 76 ml in the everolimus group and 98 ml in the placebo group after 1 year (P=0.27) and by 181 ml and 215 ml, respectively, after 2 years (P=0.28). Parenchymal volume increased by 26 ml in the everolimus group and 62 ml in the placebo group after 1 year (P=0.003) and by 56 ml and 93 ml, respectively, after 2 years (P=0.11). The mean decrement in the estimated glomerular filtration rate after 24 months was 8.9 ml per minute per 1.73 m2 of body-surface area in the everolimus group versus 7.7 ml per minute in the placebo group (P=0.15). Drug-specific adverse events were more common in the everolimus group; the rate of infection was similar in the two groups.Within the 2-year study period,as compared with placebo, everolimus slowed the increase in total kidney volume of patients with ADPKD but did not slow the progression of renal impairment [corrected]. (Funded by Novartis; EudraCT number, 2006-001485-16; ClinicalTrials.gov number, NCT00414440.)

Background Non-nephrotoxic immunosuppressive strategies that allow reduction of calcineurin-inhibitor exposure without compromising safety or efficacy remain a goal in kidney transplantation. Immunosuppression based on the mammalian-target-of-rapamycin inhibitor everolimus was assessed as a strategy for elimination of calcineurin-inhibitor exposure and optimisation of renal-graft function while maintaining efficacy. Methods In the ZEUS multicentre, open-label study, 503 patients (aged 18–65 years) who had received de-novo kidney transplants were enrolled. After initial treatment with ciclosporin, based on trough concentrations, and enteric-coated mycophenolate sodium (1440 mg/day, orally), corticosteroids (≥5 mg/day prednisolone or equivalent, orally), and basiliximab induction (20 mg, intravenously, on day 0 [2 h before transplantation], and on day 4), 300 (60%) patients were randomly assigned at 4·5 months in a 1:1 ratio to undergo calcineurin-inhibitor elimination (everolimus-based regimen that was based on trough concentrations [6–10 ng/mL] and enteric-coated mycophenolate sodium [1440 mg/day] with corticosteroids), or continue standard ciclosporin-based treatment. Randomisation was done by use of a central, validated system that automated the random assignment of treatment groups to randomisation numbers. The primary objective was to show better renal function (glomerular filtration rate [GFR]; Nankivell formula) with the calcineurin-inhibitor-free everolimus regimen at 12 months after transplantation. Analysis was by intention to treat. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00154310. Findings 118 (76%) of 155 everolimus-treated patients and 117 (81%) of 145 ciclosporin-treated patients completed treatment with study drug up to 12 months after transplantation. At this timepoint, the everolimus regimen was associated with a significant improvement in GFR versus the ciclosporin regimen (71·8 mL/min per 1·73 m2 vs 61·9 mL/min per 1·73 m2, respectively; mean difference 9·8 mL/min per 1·73 m2, 95% CI −12·2 to −7·5). Rates of biopsy-proven acute rejection were higher in the everolimus group than in the ciclosporin group after randomisation (15 [10%] of 154 vs five [3%] of 146; p=0·036), but similar for the full study period (23 [15%] vs 22 [15%]). Compared with the ciclosporin regimen, higher mean lipid concentrations, slightly increased urinary protein excretion, and lower haemoglobin concentrations were noted with the everolimus regimen; thrombocytopenia, aphthous stomatitis, and diarrhoea also occurred more often in the everolimus group. A higher incidence of hyperuricaemia was noted with ciclosporin. Interpretation Early elimination of calcineurin inhibitor by use of everolimus-based immunosuppression improved renal function at 12 months while maintaining efficacy and safety, indicating that this strategy may facilitate improved long-term outcomes in selected patients. Funding Novartis Pharma.

Background Everolimus permits reduced calcineurin inhibitor (CNI) exposure, but the efficacy and safety outcomes of this treatment after kidney transplant require confirmation.Methods In a multicenter noninferiority trial, we randomized 2037 de novo kidney transplant recipients to receive, in combination with induction therapy and corticosteroids, everolimus with reduced-exposure CNI (everolimus arm) or mycophenolic acid (MPA) with standard-exposure CNI (MPA arm). The primary end point was treated biopsy-proven acute rejection or eGFR<50 ml/min per 1.73 m2 at post-transplant month 12 using a 10% noninferiority margin.Results In the intent-to-treat population (everolimus n=1022, MPA n=1015), the primary end point incidence was 48.2% (493) with everolimus and 45.1% (457) with MPA (difference 3.2%; 95% confidence interval, -1.3% to 7.6%). Similar between-treatment differences in incidence were observed in the subgroups of patients who received tacrolimus or cyclosporine. Treated biopsy-proven acute rejection, graft loss, or death at post-transplant month 12 occurred in 14.9% and 12.5% of patients treated with everolimus and MPA, respectively (difference 2.3%; 95% confidence interval, -1.7% to 6.4%). De novo donor-specific antibody incidence at 12 months and antibody-mediated rejection rate did not differ between arms. Cytomegalovirus (3.6% versus 13.3%) and BK virus infections (4.3% versus 8.0%) were less frequent in the everolimus arm than in the MPA arm. Overall, 23.0% and 11.9% of patients treated with everolimus and MPA, respectively, discontinued the study drug because of adverse events.Conclusions In kidney transplant recipients at mild-to-moderate immunologic risk, everolimus was noninferior to MPA for a binary composite end point assessing immunosuppressive efficacy and preservation of graft function.

Abstract Purpose We analyzed which contrast-enhanced ultrasound (CEUS) parameters are associated with reduced kidney function in the early postoperative period and are prognostic for kidney function six months after transplantation. Materials and Methods This prospective observational study included 74 patients in whom quantitative CEUS analysis and Doppler ultrasound were performed early after kidney transplantation (10±6 days). For each region of interest (ROI) the time-to-peak intensity (TTP) and the respective delta between ROIs within interlobar artery, cortex, and medulla were compared. Results were correlated with kidney function at the time of imaging and six months later. Results Patients with an eGFR<30 ml/min at the time of investigation had significantly slower cortical enhancement with a longer cortical TTP (cTTP: 16.1±0.9 vs. 11.7±0.7 sec, p<0.001), as well as a significant delay between the arterial and cortical phases (c–a), as shown in longer ∆TTP (c–a): 8.2±0.9 vs. 4.2 ± 0.5 sec, p<0.001. There was a significant negative correlation between cTTP and eGFR with a correlation coefficient of −0.37 (p<0.001), as well as between ∆TTP (c–a) and eGFR with a correlation coefficient of −0.40 (p<0.001). Reduced kidney function after 6 months correlated significantly with the findings of the initial CEUS examination (p=0.005, correlation coefficient −0.39). Conclusion CEUS revealed significant differences in temporal enhancement dynamics in patients with reduced kidney function after transplantation. Quantitative CEUS might therefore be able to depict graft function regarding microvascular damage and be of prognostic value regarding long-term renal outcomes.

Background Torque teno virus load (TTVL) is gaining importance as a surrogate parameter to assess immunocompetence in kidney transplant recipients. Although the dynamics of TTVL have been investigated before, the impact of different induction agents and variations in immunosuppressive maintenance therapies on TTVL remain unknown. Methods In this retrospective study, TTVL was quantified in 537 plasma or serum samples from 134 patients transplanted between 2018 and 2021. TTVL was examined pre-transplantation and 30-, 90-, 180-, and 360-days post-transplant. To assess the influence of induction therapy on TTVL, 67 patients receiving anti-thymocyte globulin (ATG) induction were matched with 67 patients receiving an interleukin-2 receptor antagonist (IL2-RA) induction in terms of age, sex, and donor modality. Results Following transplantation, there was a steep increase in TTVL post-transplant for all patients with peak viral loads at 90 days post-transplant (median TTVL [IQR] 7.97×10 6 , [4.50×10 5 –1.12×10 8 ]) followed by subsequently declining viral loads. Compared to patients receiving IL2-RA as induction therapy, patients receiving ATG had significantly higher peak viral loads 3 months post-transplant (median TTVL [IQR] 2.82×10 7 [3.93×10 6 –1.30×10 8 ] vs. median TTVL [IQR] 2.40×10 6 [5.73×10 4 –2.60×10 7 ]; P &lt;0.001). Throughout all post-transplant time points, patients receiving additional rituximab for induction along with higher tacrolimus target levels exhibited the highest TTVL. Patients whose TTVL 3-months post-transplant exceeded the currently proposed cutoff to predict infections within the first year post-transplant [6.2 log 10 ] showed a trend towards a higher risk of being hospitalized with an infection in the following 9 months, albeit without being statistically significant (HR=1.642, P =0.07). Conclusions Higher TTVL reflects the greater immunosuppressive burden in immunological high-risk patients receiving intensive immunosuppression. The choice of induction agent and intensified immunosuppressive maintenance therapy notably affects TTVL at 3 months post-transplant and beyond, necessitating careful consideration when interpreting and applying TTVL cutoffs to monitor immunocompetence post-transplant.

In the face of growing transplant waitlists and aging donors, sound pre-transplant evaluation of organ offers is paramount. However, many transplant centres lack clear criteria on organ acceptance. Often, previous scores for donor characterisation have not been validated for the Eurotransplant population and are not established to support graft acceptance decisions. Here, we investigated 1353 kidney transplantations at three different German centres to develop and validate novel statistical models for the prediction of early adverse graft outcome (EAO), defined as graft loss or CKD ≥4 within three months. The predictive models use generalised estimating equations (GEE) accounting for potential correlations between paired grafts from the same donor. Discriminative accuracy and calibration were determined via internal and external validation in the development (935 recipients, 309 events) and validation cohort (418 recipients, 162 events) respectively. The expert model is based on predictor ratings by senior transplant nephrologists, while for the data-driven model variables were selected via high-dimensional lasso generalised estimating equations (LassoGee). Both models show moderate discrimination for EAO (C-statistic expert model: 0,699, data-driven model 0,698) with good calibration. In summary, we developed novel statistical models that represent current clinical consensus and are tailored to the older deceased donor population. Compared to KDRI, our described models are sparse with only four and three predictors respectively and account for paired grafts from the same donor, while maintaining a discriminative accuracy equal or better than the established KDRI-score.

Biomarkers that enable better identification of persons with chronic kidney disease (CKD) who are at higher risk for disease progression and adverse events are needed. This study sought to identify urine and plasma metabolites associated with progression of kidney disease.