Infantile hemangiomas (IHs) are the most-common soft-tissue tumors of infancy. We report the use of propranolol to control the growth phase of IHs.Propranolol was given to 32 children (21 girls; mean age at onset of treatment: 4.2 months) after clinical and ultrasound evaluations. After electrocardiographic and echocardiographic evaluations, propranolol was administered with a starting dose of 2 to 3 mg/kg per day, given in 2 or 3 divided doses. Blood pressure and heart rate were monitored during the first 6 hours of treatment. In the absence of side effects, treatment was continued at home and the child was reevaluated after 10 days of treatment and then every month. Ultrasound measurements were performed after 60 days of treatment.Immediate effects on color and growth were noted in all cases and were especially dramatic in cases of dyspnea, hemodynamic compromise, or palpebral occlusion. In ulcerated IHs, complete healing occurred in <2 months. Objective clinical and ultrasound evidence of longer-term regression was seen in 2 months. Systemic corticosteroid treatment could be stopped within a few weeks. Treatment was administered for a mean total duration of 6.1 months. Relapses were mild and responded to retreatment. Side effects were limited and mild. One patient discontinued treatment because of wheezing.Propranolol administered orally at 2 to 3 mg/kg per day has a consistent, rapid, therapeutic effect, leading to considerable shortening of the natural course of IHs, with good clinical tolerance.

Capillary malformation–arteriovenous malformation (CM–AVM) is an autosomal-dominant disorder, caused by heterozygous RASA1 mutations, and manifesting multifocal CMs and high risk for fast-flow lesions. A limited number of patients have been reported, raising the question of the phenotypic borders. We identified new patients with a clinical diagnosis of CM–AVM, and patients with overlapping phenotypes. RASA1 was screened in 261 index patients with: CM–AVM (n = 100), common CM(s) (port-wine stain; n = 100), Sturge–Weber syndrome (n = 37), or isolated AVM(s) (n = 24). Fifty-eight distinct RASA1 mutations (43 novel) were identified in 68 index patients with CM–AVM and none in patients with other phenotypes. A novel clinical feature was identified: cutaneous zones of numerous small white pale halos with a central red spot. An additional question addressed in this study was the "second-hit" hypothesis as a pathophysiological mechanism for CM–AVM. One tissue from a patient with a germline RASA1 mutation was available. The analysis of the tissue showed loss of the wild-type RASA1 allele. In conclusion, mutations in RASA1 underscore the specific CM–AVM phenotype and the clinical diagnosis is based on identifying the characteristic CMs. The high incidence of fast-flow lesions warrants careful clinical and radiologic examination, and regular follow-up.

Most arteriovenous malformations (AVMs) are localized and occur sporadically. However, they also can be multifocal in autosomal-dominant disorders, such as hereditary hemorrhagic telangiectasia and capillary malformation (CM)-AVM. Previously, we identified RASA1 mutations in 50% of patients with CM-AVM. Herein we studied non-RASA1 patients to further elucidate the pathogenicity of CMs and AVMs.We conducted a genome-wide linkage study on a CM-AVM family. Whole-exome sequencing was also performed on 9 unrelated CM-AVM families. We identified a candidate gene and screened it in a large series of patients. The influence of several missense variants on protein function was also studied in vitro.We found evidence for linkage in 2 loci. Whole-exome sequencing data unraveled 4 distinct damaging variants in EPHB4 in 5 families that cosegregated with CM-AVM. Overall, screening of EPHB4 detected 47 distinct mutations in 54 index patients: 27 led to a premature stop codon or splice-site alteration, suggesting loss of function. The other 20 are nonsynonymous variants that result in amino acid substitutions. In vitro expression of several mutations confirmed loss of function of EPHB4. The clinical features included multifocal CMs, telangiectasias, and AVMs.We found EPHB4 mutations in patients with multifocal CMs associated with AVMs. The phenotype, CM-AVM2, mimics RASA1-related CM-AVM1 and also hereditary hemorrhagic telangiectasia. RASA1-encoded p120RASGAP is a direct effector of EPHB4. Our data highlight the pathogenetic importance of this interaction and indicts EPHB4-RAS-ERK signaling pathway as a major cause for AVMs.