Inherited deficiency of the RNA lariat–debranching enzyme 1 (DBR1) is a rare etiology of brainstem viral encephalitis. The cellular basis of disease and the range of viral predisposition are unclear. We report inherited DBR1 deficiency in a 14-year-old boy who suffered from isolated SARS-CoV-2 brainstem encephalitis. The patient is homozygous for a previously reported hypomorphic and pathogenic DBR1 variant (I120T). Consistently, DBR1 I120T/I120T fibroblasts from affected individuals from this and another unrelated kindred have similarly low levels of DBR1 protein and high levels of RNA lariats. DBR1 I120T/I120T human pluripotent stem cell (hPSC)–derived hindbrain neurons are highly susceptible to SARS-CoV-2 infection. Exogenous WT DBR1 expression in DBR1 I120T/I120T fibroblasts and hindbrain neurons rescued the RNA lariat accumulation phenotype. Moreover, expression of exogenous RNA lariats, mimicking DBR1 deficiency, increased the susceptibility of WT hindbrain neurons to SARS-CoV-2 infection. Inborn errors of DBR1 impair hindbrain neuron–intrinsic antiviral immunity, predisposing to viral infections of the brainstem, including that by SARS-CoV-2.

Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) is a rare condition following SARS-CoV-2 infection associated with intestinal manifestations. Genetic predisposition, including inborn errors of the OAS-RNAseL pathway, has been reported. We sequenced 154 MIS-C patients and utilized a novel statistical framework of gene burden analysis, "burdenMC," which identified an enrichment for rare predicted-deleterious variants in BTNL8 (OR = 4.2, 95% CI: 3.5-5.3, P < 10-6). BTNL8 encodes an intestinal epithelial regulator of Vγ4+γδ T cells implicated in regulating gut homeostasis. Enrichment was exclusive to MIS-C, being absent in patients with COVID-19 or bacterial disease. Using an available functional test for BTNL8, rare variants from a larger cohort of MIS-C patients (n = 835) were tested which identified eight variants in 18 patients (2.2%) with impaired engagement of Vγ4+γδ T cells. Most of these variants were in the B30.2 domain of BTNL8 implicated in sensing epithelial cell status. These findings were associated with altered intestinal permeability, suggesting a possible link between disrupted gut homeostasis and MIS-C-associated enteropathy triggered by SARS-CoV-2.

Abstract Background: Prevalence of seropositivity following SARS-CoV-2 infection is vital in evaluating herd immunity. However, depending on illness severity, it remains unclear whether the breadth and magnitude of immune response to SARS-CoV-2 infection is for short or long term. Objective: To test the persistence of humoral antibody responses after SARS-CoV-2 exposure in patients with different illness severity and among volunteers who had been vaccinated. Methods: This study was conducted in two Saudi Arabian tertiary hospitals. Participants were categorized as critically ill COVID-19 patients, non-critically ill COVID-19 patients, or vaccinated volunteers. We collected demographic data, COVID-19 exposure history, symptoms, vaccination details, and serum samples to analyze antibody persistence. We evaluated SARS-CoV-2 antibody concentrations in COVID-19 patients with varying disease severity and age groups, as well as in BNT162b2-vaccinated individuals, focusing on IgG levels against the S.FL and S1 domains of the spike protein. Results: The study included 172 adults: 92 unvaccinated hospitalized COVID-19 patients and 80 vaccinated volunteers. All vaccinated subjects demonstrated seropositivity to the SARS-CoV-2 spike protein, with nearly 80% having a median antibody titer of 13,500 AU/mL. Notably, vaccinated subjects exhibited significantly higher IgG levels than naturally infected patients (P < 0.001), including higher S.FL and S1 titers, regardless of severity. Age, comorbidities, and previous infections influenced S-specific antibody levels. Among hospitalized patients, 58% required intensive care, with 28- and 90-day mortality rates of 23% and 43%, respectively. Conclusion: These findings shed light on the immune response dynamics following SARS-CoV-2 infection compared to vaccinated individuals, where the latter showed significantly higher level of antibodies response, providing crucial insights for evaluating short-term herd immunity and the effectiveness of natural infection-induced immunity.