Inherited deficiency of the RNA lariat–debranching enzyme 1 (DBR1) is a rare etiology of brainstem viral encephalitis. The cellular basis of disease and the range of viral predisposition are unclear. We report inherited DBR1 deficiency in a 14-year-old boy who suffered from isolated SARS-CoV-2 brainstem encephalitis. The patient is homozygous for a previously reported hypomorphic and pathogenic DBR1 variant (I120T). Consistently, DBR1 I120T/I120T fibroblasts from affected individuals from this and another unrelated kindred have similarly low levels of DBR1 protein and high levels of RNA lariats. DBR1 I120T/I120T human pluripotent stem cell (hPSC)–derived hindbrain neurons are highly susceptible to SARS-CoV-2 infection. Exogenous WT DBR1 expression in DBR1 I120T/I120T fibroblasts and hindbrain neurons rescued the RNA lariat accumulation phenotype. Moreover, expression of exogenous RNA lariats, mimicking DBR1 deficiency, increased the susceptibility of WT hindbrain neurons to SARS-CoV-2 infection. Inborn errors of DBR1 impair hindbrain neuron–intrinsic antiviral immunity, predisposing to viral infections of the brainstem, including that by SARS-CoV-2.

Background:

 IgA vasculitis (IgAV) is a small vessel vasculitis occurring predominantly in childhood. The pathogenesis of IgAV is not elucidated yet, nor there are known biomarkers that could indicate an active disease and predict possible damage with special emphasis to IgA vasculitis nephritis (IgAVN) as the most significant long term complication of the disease [1]. 

Objectives:

 We aimed to investigate high mobility group box 1 (HMGB1), receptor for advanced glycation end products (RAGE), galactose-deficient immunoglobulin A1 (Gd-IgA1) and protocadherin 1 (PCDH1) in children with IgAV. 

Methods:

 A prospective study enrolled 86 children with IgAV and 70 children from the control group. HMGB1, RAGE, Gd-IgA1 and PCDH1 in serum and urine were determined by the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method at the onset of the disease and after six months interval and once in the control group. 

Results:

 Concentrations of HMGB1, RAGE and PCDH1 in sera and concentrations of HMGB1, RAGE, Gd-IgA1 and PCDH1 in urine were statistically significantly higher in children with IgAV than in the control group (p<0,001). A statistically significant difference was observed in concentrations of HMGB1 (5573 pg/mL vs. 3477 pg/mL vs. 1088 pg/mL, p<0,001) and RAGE (309 pg/mL vs. 302.4 pg/mL vs. 201.3 pg/mL, p=0.012) in sera of children with IgAV at the onset of the disease compared to six months interval and between the control group. Logistic regression distinguished serum Gd-IgA1 (CI 0.943-0.982, p=0.028), RAGE (CI 0.983-0.998, p=0.026) and PCDH1 (CI 1.021-1.137, p=0.012) and urinary HMGB1 (CI 1.000-1.002, p=0.026) as predictors of arthritis. Cox regression analysis didn't reveal any of investigated biomarkers as a predictor of IgAVN, although urinary concentration of HMGB1 after six month follow up was higher in children with IgAVN compared to IgAV without nephritis [270.9 (146.7-542.7) ng/mmol vs. 133.2 (85.9-318.6) ng/mmol, p=0.049] and significantly positively correlated with the number of erythrocytes in urine samples (τ=0.193, p<0.05) and with outcome of nephritis (τ=0.287, p<0.05). 

Conclusion:

 Gd-IgA1, HMGB1, RAGE and PCDH1 seem to be involved in IgAV pathogenesis, with HMGB1 and RAGE showing elevated values during the disease follow up interval and could be an indicator of disease activity. Although model adjustments didn't reveal any of them as a predictor of IgAVN, it seems that urinary HMGB1 could have a potential role in the follow up of children who developed IgAVN. SUPPORT: Croatian Science Foundation Project IP-2019-04-8822. 

REFERENCES:

 [1] Bobek D, Grčević D, Kovačić N, Lukić KK, Jelušić M. The presence of high mobility group box-1 and soluble receptor for advanced glycation end-products in juvenile idiopathic arthritis and juvenile systemic lupus erythematosus. Pediatr Rheumatol. 2014;12(1):50. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 None declared.

Background:

 S100A8/A9 molecule or calprotectin has a significant role in innate immunity. This heterodimer of two S100 proteins has cytotoxic and proinflammatory properties, monitors cell proliferation and differentiation, and it is also an indicator of monocyte and neutrophil activity. Although it plays a significant role in many inflammatory rheumatic diseases, little is known about the significance of S100A8/A9 in patients with IgA vasculitis (IgAV) [1]. 

Objectives:

 We aimed to investigate S100A8/A9 in activity assessment and clinical monitoring of patients with IgA vasculitis. 

Methods:

 Patients were diagnosed with IgAV according to the EULAR/PRES/PRINTO criteria. In a prospective study, serum S100A8/A9 values were monitored in patients with IgAV at the beginning of the disease, after 3 and 6 months from the onset of the disease, and were compared with the values in the control group of patients who did not have acute or chronic inflammatory disease. They were also compared with the values of other inflammatory markers, as well as the clinical manifestations of the disease itself. 

Results:

 In patients with IgAV at the beginning of the disease, S100A8/A9 values were higher than in the control group (5740 ng/mL, CI 4982-6499; 1447 ng/mL, CI 1143-1751; p<0.0001). The values were also higher in patients with signs of active disease, regardless of the time of sample collection, compared to the control group (p<0.0001). Also, in patients who had an active disease after 3 months, higher values were observed compared to those in remission (4386±899.4 vs. 2294±1846; p=0.0260). Comparing the values of S100A8/A9 with other indicators of inflammation, a positive correlation was observed with the values of CRP (p=0.0076), ferritin (p=0.0077), C3 (p=0.0065) and fibrinogen (p=0.0019), while for the erythrocyte sedimentation rate we did not found statistically significant association, although it is possible that it exists (p=0.0725). It was also shown that the values of S100A8/A9 in the serum increase depending on the skin surface area covered by the rash (p=0.0376). 

Conclusion:

 So far, the few studies of S100A8/A9 values in the serum of patients with IgAV suggested that S100A8/A9 could be a predictor of disease severity in patients with IgAV. This study showed that S100A8/A9 values were significantly higher in patients with active disease compared to the control group and patients in remission. Therefore, this molecule could serve as an indicator of disease activity and be useful in the clinical monitoring of patients. SUPPORT: Croatian Science Foundation Project IP-2019-04-8822. 

REFERENCES:

 [1] Jelusic M, Sestan M, Giani T, Cimaz R. New Insights and Challenges Associated With IgA Vasculitis and IgA Vasculitis With Nephritis-Is It Time to Change the Paradigm of the Most Common Systemic Vasculitis in Childhood? Front Pediatr. 2022;10:853724. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 None declared.