Background The adventitia undergoes remodeling changes after a deep medial coronary injury. Because this process is associated with the formation of adventitial myofibroblasts, which resemble medial smooth muscle (SM) cells, we have examined myofibroblast involvement in the development of neointima. Methods and Results In a porcine model, severe endoluminal coronary injury resulted in fibroblast proliferation and adventitial remodeling. Significant adventitial responses were associated with increased neointimal formation ( P <.01). To examine the contribution of adventitial cells to the development of neointima, proliferating cells were labeled with bromodeoxyuridine (BrdU) at 12 and 24 hours after injury, and their subsequent localization was determined by immunohistochemistry (n=24). At 2 to 3 days after severe injury, the adventitia contained numerous BrdU-labeled cells (37±4%), whereas the media demonstrated infrequent labeled cells (4±1%). Adventitial cells lacked α-SM actin and desmin, which distinguished them from medial SM cells. At 7 to 8 days, some labeled cells acquired characteristics of myofibroblasts expressing α-SM actin. They were found to translocate to the gap between dissected media and contributed to the formation of neointima (76±19%). At 18 to 35 days, labeled cells were abundant in the neointima (86±5%). They showed uniform immunostaining for α-SM actin but not for desmin, thereby differing from medial SM cells and blood-borne cells. Conclusions This study demonstrates translocation of adventitial fibroblasts to neointima, their phenotypic modulation to myofibroblasts, and distinct characteristics of myofibroblasts within neointima after severe endoluminal coronary injury. These findings suggest the significance of vascular fibroblasts in the process of arterial repair.

Estrogen deficiency, which is linked to various pathological conditions such as primary ovarian insufficiency and postmenopausal osteoporosis, disrupts the delicate balance between bone formation and resorption. This imbalance leads to bone loss and an increased risk of fractures, primarily due to a significant reduction in trabecular bone mass. Trabecular osteoblasts, the cells responsible for bone formation within the trabecular compartment, originate from skeletal progenitors located in the bone marrow. The microenvironment of the bone marrow contains hypoxic (low oxygen) regions, and the hypoxia-inducible factor-2α (HIF2) plays a crucial role in cellular responses to these low-oxygen conditions. This study demonstrates that the loss of HIF2 in skeletal progenitors and their derivatives during development enhances trabecular bone mass by promoting bone formation. More importantly, PT2399, a small molecule that specifically inhibits HIF2, effectively prevents trabecular bone loss in ovariectomized adult mice, a model for estrogen-deficient bone loss. Both the genetic and pharmacological approaches result in an increase in osteoblast number, which is linked to the expansion of the pool of skeletal progenitor cells. This expansion either by loss or inhibition of HIF2 uncovers a pivotal mechanism for increasing osteoblast numbers and bone formation, resulting in greater trabecular bone mass.