Connie Bezzina, Richard Redon and colleagues show that common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disorder with high risk of sudden cardiac death. The newly discovered loci have a large cumulative effect on disease risk and illustrate how common variants can have a strong impact on predisposition to rare diseases. Brugada syndrome is a rare cardiac arrhythmia disorder, causally related to SCN5A mutations in around 20% of cases1,2,3. Through a genome-wide association study of 312 individuals with Brugada syndrome and 1,115 controls, we detected 2 significant association signals at the SCN10A locus (rs10428132) and near the HEY2 gene (rs9388451). Independent replication confirmed both signals (meta-analyses: rs10428132, P = 1.0 × 10−68; rs9388451, P = 5.1 × 10−17) and identified one additional signal in SCN5A (at 3p21; rs11708996, P = 1.0 × 10−14). The cumulative effect of the three loci on disease susceptibility was unexpectedly large (Ptrend = 6.1 × 10−81). The association signals at SCN5A-SCN10A demonstrate that genetic polymorphisms modulating cardiac conduction4,5,6,7 can also influence susceptibility to cardiac arrhythmia. The implication of association with HEY2, supported by new evidence that Hey2 regulates cardiac electrical activity, shows that Brugada syndrome may originate from altered transcriptional programming during cardiac development8. Altogether, our findings indicate that common genetic variation can have a strong impact on the predisposition to rare diseases.

Abstract Background In patients with Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) S-ICD is usually the preferred option as pacing is generally not indicated. However, limited data are available on its current practice adoption and long term follow-up. Purpose The present study was designed to examine in a multicenter, open-label, long-term study, the patient’s selection process for S-ICD implantation, the short and long term complications, the appropriate shock (AS) rates, shock efficacy and outcome. Methods Consecutive HCM patients with an S-ICD implanted between 2013 and 2021 in 3 international centers were enrolled in this prospective observational study. Baseline, procedural and follow-up data together with clinical evaluation, ECG, echocardiography, and telemetry checks of the S-ICD were regularly collected. Results Seventy patients (64% males) were enrolled, implanted at 41±15 years, 62 (89%) in primary prevention with a mean ESC SCD risk score of 4,5±1.9%: 25 (40%) at low risk, 17 (27%) at intermediate and 20 (33%) at high risk. Patients were followed-up for 5.1±2.3 years (327 person-years). Notably, 25 (36%) were followed for more than 6 years up to 10 years. Two patients (3%) received an appropriate shock on ventricular fibrillation and 17 (24%) were diagnosed with a de-novo atrial fibrillation, sub-clinical in 6 (9%). One TIA and 2 strokes were reported. Inappropriate shocks occurred in 4 patients (6%), all before Smart-Pass algorithm implementation. Eight patients experienced device related adverse events (11%). Conclusions S-ICDs in HCM patients followed for over 5 years showed to be effective in the conversion of VF in 2 ESC SCD high risk patients (3%) and useful in the detection of sub-clinical AF in 6 (9%). S-ICDs are implanted in patients with an overall low-intermediate ESC SCD risk, probably reflecting both the inclusion of additional risk markers (i.e extensive LGE, reduced EF and apical aneurism) and the physician perception of low device-related complications S-ICD is generally safe, but greater scrutiny may be required to avoid overtreatment in HCM patients with milder risk profiles.Real world use and candidacy of S-ICDAppropriate and inappropriate shocks