Five dose regimens of 2',3'-dideoxycytidine (ddC) were administered, intravenously for 2 weeks then orally for 4 or more weeks, to 20 patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) or AIDS-related complex (ARC). ddC was well absorbed from the gut and crossed the blood-brain barrier. 10 of the 15 patients who received 0·03-0·09 mg/kg every 4 h had increases in their absolute number of T4+ T cells at week 2 (p < 0·05), though in many these rises were not sustained. 11 of 13 evaluable patients had a fall in their serum human immunodeficiency virus (HIV) p24 antigen by week 2 of therapy (p < 0·01); in 4 patients the p24 antigen subsequently rose to baseline while in others the decline was sustained. Dose-related toxic effects included cutaneous eruptions, fever, mouth sores, thrombocytopenia, and neutropenia. A reversible painful peripheral neuropathy developed in 10 patients after 6-14 weeks' treatment. These results suggest that ddC has activity against HIV in vivo and has a different toxicity profile from that of zidovudine (AZT). 6 patients with AIDS or ARC were given an alternating regimen of oral AZT (200 mg every 4 h for 7 days) and oral ddC (0·03 mg/kg every 4 h for 7 days). The regimen was well tolerated, and the 5 patients who completed 9 or more weeks of treatment had sustained rises in their T4+ T cells and/or falls in p24 antigen.

The purine analog 2′,3′-dideoxyinosine (ddI), which has anti-retroviral activity in vitro was administered for up to 42 weeks to 26 patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) or severe AIDS-related complex (ARC). Ten of these individuals were AZT-intolerant. Eight dose regimens were studied. The drug was orally bioavailable and penetrated into the cerebrospinal fluid (CSF). Comparatively little evidence of an effect against human immunodeficiency virus (HIV) was seen at the lowest four doses. However, patients in the four highest dose groups (ddI at 1.6 milligrams per kilogram intravenously and then ≥ 3.2 milligrams per kilogram orally at least every 12 hours or higher) had increases in their circulating CD4 + T cells (P < 0.0005), increased CD4/CD8 T cell ratios (P < 0.01), and, where evaluable, more than an 80% decrease in serum HIV p24 antigen (P < 0.05). The patients also had evidence of improved immunologic function, had reduced viremic symptomatology, and gained a mean of 1.6 kilogram with these comparatively infrequent dosing schedules (every 8 or 12 hours). The most notable adverse effects directly attributable to ddI administration at the doses used in this study included increases in serum uric acid (due to hypoxanthine release) and mild headaches and insomnia. These results suggest that serious short-term toxicity at therapeutic doses is not an inherent feature in the profile of agents with clinical anti-HIV activity. Further controlled studies to define the safety and efficacy of this agent may be worth considering.

We investigated the clinical pharmacokinetics of azidothymidine (N3TdR) as part of a phase I/II trial in the treatment of acquired immunodeficiency syndrome and related diseases. During the 6-week course of therapy, drug levels in plasma, cerebrospinal fluid, and urine were determined by HLPC. The plasma half-life of N3TdR was 1.1 hour. The total body clearance was 1.3 L/kg/hr. At intravenous doses of 5 mg/kg or oral doses of 10 mg/kg, plasma levels were continuously maintained above the target level of 1 μmol/L. Oral bioavailability was 63% ± 13%. Substantial penetration of N3TdR into cerebrospinal fluid was demonstrated. At doses of 5 mg/kg intravenously or 10 mg/kg orally, cerebrospinal fluid drug levels exceeded and were maintained close to 1 μmol/L. Nineteen percent of the administered dose was excreted unchanged into the urine. Renal clearance was 0.23 L/kg/hr. N3TdR possesses pharmacokinetic properties that would facilitate the long-term treatment of patients with acquired immunodeficiency syndrome: it can be given orally and it penetrates the central nervous system. Clinical Pharmacology and Therapeutics (1987) 41, 407–412; doi:10.1038/clpt.1987.49

We administered suramin, an anti-parasitic drug and reverse transcriptase inhibitor, to 15 patients with metastatic cancer. This compound is known to inhibit the binding of growth factors (eg, epidermal growth factor [EGF], platelet-derived growth factor [PDGF], tumor growth factor-beta [TGF-beta]) to their receptors and thus antagonize the ability of these factors to stimulate growth of tumor cells in vitro. There were no complete responses (CRs), four partial responses (PRs) (two of ten adrenal cortex, one of four renal, one of one adult T-cell leukemia-lymphoma [HTLV-1]), and two minimal responses (MRs) (two of ten adrenal cortex). Toxicity included proteinuria (14 patients), reversible liver function test abnormalities (eight), vortex keratopathy (five), adrenal insufficiency (three), coagulopathy secondary to increased circulating levels of glycosaminoglycans (11), and one case of a reversible acute demyelinating polyneuropathy resembling the Guillain-Barrè syndrome. We conclude that suramin is an active agent in the treatment of metastatic cancer, and further work is necessary to define its scope.

Abstract

 Four patients with human-immunodeficiency-virus-associated neurological disease were treated with 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT). Three (two with chronic dementia, and one with chronic dementia and peripheral neuropathy) improved as assessed by clinical examination, psychometric tests, nerve conduction studies, and/or positron emission tomography; there was no improvement in the fourth patient who presented with paraplegia. These results support the hypothesis that certain AIDS-virus-associated neurological abnormalities are reversible by antiretroviral chemotherapy.