Epithelial–mesenchymal transition (EMT) is an essential morphogenetic process during embryonic development. It can be induced in vitro by hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF), or by FGF-1 in our NBT-II cell model for EMT. We tested for a central role in EMT of a zinc-finger protein called Slug. Slug mRNA and protein levels were increased transiently in FGF-1–treated NBT-II cells. Transient or stable transfection of Slug cDNA in NBT-II cells resulted in a striking disappearance of the desmosomal markers desmoplakin and desmoglein from cell–cell contact areas, mimicking the initial steps of FGF-1 or HGF/SF- induced EMT. Stable transfectant cells expressed Slug protein and were less epithelial, with increased cell spreading and cell–cell separation in subconfluent cultures. Interestingly, NBT-II cells transfected with antisense Slug cDNA were able to resist EMT induction by FGF-1 or even HGF/SF. This antisense effect was suppressed by retransfection with Slug sense cDNA. Our results indicate that Slug induces the first phase of growth factor–induced EMT, including desmosome dissociation, cell spreading, and initiation of cell separation. Moreover, the antisense inhibition experiments suggest that Slug is also necessary for EMT.

Transcriptional repression of E-cadherin, characteristic of epithelial to mesenchymal transition, is often found also during tumor cell invasion. At metastases, migratory fibroblasts sometimes revert to an epithelial phenotype, by a process involving regulation of the E-cadherin–β-catenin complex. We investigated the molecular basis of this regulation, using human colon cancer cells with aberrantly activated β-catenin signaling. Sparse cultures mimicked invasive tumor cells, displaying low levels of E-cadherin due to transcriptional repression of E-cadherin by Slug. Slug was induced by β-catenin signaling and, independently, by ERK. Dense cultures resembled a differentiated epithelium with high levels of E-cadherin and β-catenin in adherens junctions. In such cells, β-catenin signaling, ErbB-1/2 levels, and ERK activation were reduced and Slug was undetectable. Disruption of E-cadherin–mediated contacts resulted in nuclear localization and signaling by β-catenin, induction of Slug and inhibition of E-cadherin transcription, without changes in ErbB-1/2 and ERK activation. This autoregulation of E-cadherin by cell–cell adhesion involving Slug, β-catenin and ERK could be important in tumorigenesis.