Aicardi–Goutières syndrome is an inflammatory disease occurring due to mutations in any of TREX1 , RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C , SAMHD1 , ADAR or IFIH1 . We report on 374 patients from 299 families with mutations in these seven genes. Most patients conformed to one of two fairly stereotyped clinical profiles; either exhibiting an in utero disease‐onset (74 patients; 22.8% of all patients where data were available), or a post‐natal presentation, usually within the first year of life (223 patients; 68.6%), characterized by a sub‐acute encephalopathy and a loss of previously acquired skills. Other clinically distinct phenotypes were also observed; particularly, bilateral striatal necrosis (13 patients; 3.6%) and non‐syndromic spastic paraparesis (12 patients; 3.4%). We recorded 69 deaths (19.3% of patients with follow‐up data). Of 285 patients for whom data were available, 210 (73.7%) were profoundly disabled, with no useful motor, speech and intellectual function. Chilblains, glaucoma, hypothyroidism, cardiomyopathy, intracerebral vasculitis, peripheral neuropathy, bowel inflammation and systemic lupus erythematosus were seen frequently enough to be confirmed as real associations with the Aicardi‐Goutieres syndrome phenotype. We observed a robust relationship between mutations in all seven genes with increased type I interferon activity in cerebrospinal fluid and serum, and the increased expression of interferon‐stimulated gene transcripts in peripheral blood. We recorded a positive correlation between the level of cerebrospinal fluid interferon activity assayed within one year of disease presentation and the degree of subsequent disability. Interferon‐stimulated gene transcripts remained high in most patients, indicating an ongoing disease process. On the basis of substantial morbidity and mortality, our data highlight the urgent need to define coherent treatment strategies for the phenotypes associated with mutations in the Aicardi–Goutières syndrome‐related genes. Our findings also make it clear that a window of therapeutic opportunity exists relevant to the majority of affected patients and indicate that the assessment of type I interferon activity might serve as a useful biomarker in future clinical trials. © 2015 Wiley Periodicals, Inc.

Aicardi-Goutieres syndrome (AGS) is a genetic encephalopathy whose clinical features mimic those of acquired in utero viral infection. AGS exhibits locus heterogeneity, with mutations identified in genes encoding the 3'-->5' exonuclease TREX1 and the three subunits of the RNASEH2 endonuclease complex. To define the molecular spectrum of AGS, we performed mutation screening in patients, from 127 pedigrees, with a clinical diagnosis of the disease. Biallelic mutations in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, and RNASEH2C were observed in 31, 3, 47, and 18 families, respectively. In five families, we identified an RNASEH2A or RNASEH2B mutation on one allele only. In one child, the disease occurred because of a de novo heterozygous TREX1 mutation. In 22 families, no mutations were found. Null mutations were common in TREX1, although a specific missense mutation was observed frequently in patients from northern Europe. Almost all mutations in RNASEH2A, RNASEH2B, and RNASEH2C were missense. We identified an RNASEH2C founder mutation in 13 Pakistani families. We also collected clinical data from 123 mutation-positive patients. Two clinical presentations could be delineated: an early-onset neonatal form, highly reminiscent of congenital infection seen particularly with TREX1 mutations, and a later-onset presentation, sometimes occurring after several months of normal development and occasionally associated with remarkably preserved neurological function, most frequently due to RNASEH2B mutations. Mortality was correlated with genotype; 34.3% of patients with TREX1, RNASEH2A, and RNASEH2C mutations versus 8.0% RNASEH2B mutation-positive patients were known to have died (P=.001). Our analysis defines the phenotypic spectrum of AGS and suggests a coherent mutation-screening strategy in this heterogeneous disorder. Additionally, our data indicate that at least one further AGS-causing gene remains to be identified.

Abstract Background Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic condition characterized by various somatic manifestations and cognitive impairments, but the latter are sparsely described in adults. This study aimed at characterizing potential impairments of neurocognitive functions using neuropsychological tests as well as a self-report questionnaire. Methods In a nationwide, population-based study including 103 adults with NF1 and 38 age- and gender-matched NF1-free comparisons, we used a comprehensive neurocognitive test battery to assess intelligence and visual short-term memory, immediate visuospatial recall, reaction time, sustained attention, motor speed, planning, planning time, working memory as well as multitasking and a questionnaire to assess executive functions. Descriptive statistics, multivariate analysis of variance (MANOVA), and general linear models with repeated measure analysis of variance (ANOVA) were used. Results We observed a statistically significant difference in overall performance-based cognitive functioning. Adults with NF1 showed significant, moderate-to-severe impairments in intelligence, visual short-term memory, immediate visuospatial recall, sustained attention ( p < 0.0001–0.002), and some executive functions ( p = 0.008 − 0.001), whereas other cognitive functions (multitasking, reaction time, motor speed, spatial working memory, planning time, and planning efficacy as well as some self-reported executive functions) were unimpaired. Conclusions This is the first study with a population-based sample of persons with NF1 and the results show impairments of intelligence and other cognitive functions. The pattern of both significant cognitive impairments and non-significantly different cognitive functions suggests a cognitive profile of selective rather than generalized cognitive deficits in NF1.