Connie Bezzina, Richard Redon and colleagues show that common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disorder with high risk of sudden cardiac death. The newly discovered loci have a large cumulative effect on disease risk and illustrate how common variants can have a strong impact on predisposition to rare diseases. Brugada syndrome is a rare cardiac arrhythmia disorder, causally related to SCN5A mutations in around 20% of cases1,2,3. Through a genome-wide association study of 312 individuals with Brugada syndrome and 1,115 controls, we detected 2 significant association signals at the SCN10A locus (rs10428132) and near the HEY2 gene (rs9388451). Independent replication confirmed both signals (meta-analyses: rs10428132, P = 1.0 × 10−68; rs9388451, P = 5.1 × 10−17) and identified one additional signal in SCN5A (at 3p21; rs11708996, P = 1.0 × 10−14). The cumulative effect of the three loci on disease susceptibility was unexpectedly large (Ptrend = 6.1 × 10−81). The association signals at SCN5A-SCN10A demonstrate that genetic polymorphisms modulating cardiac conduction4,5,6,7 can also influence susceptibility to cardiac arrhythmia. The implication of association with HEY2, supported by new evidence that Hey2 regulates cardiac electrical activity, shows that Brugada syndrome may originate from altered transcriptional programming during cardiac development8. Altogether, our findings indicate that common genetic variation can have a strong impact on the predisposition to rare diseases.

The sinoatrial node, which resides at the junction of the right atrium and the superior caval vein, contains specialized myocardial cells that initiate the heart beat. Despite this fundamental role in heart function, the embryonic origin and mechanisms of localized formation of the sinoatrial node have not been defined. Here we show that subsequent to the formation of the Nkx2-5-positive heart tube, cells bordering the inflow tract of the heart tube give rise to the Nkx2-5-negative myocardial cells of the sinoatrial node and the sinus horns. Using genetic models, we show that as the myocardium of the heart tube matures, Nkx2-5 suppresses pacemaker channel gene Hcn4 and T-box transcription factor gene Tbx3, thereby enforcing a progressive confinement of their expression to the forming Nkx2-5-negative sinoatrial node and sinus horns. Thus, Nkx2-5 is essential for establishing a gene expression border between the atrium and sinoatrial node. Tbx3 was found to suppress chamber differentiation, providing an additional mechanism by which the Tbx3-positive sinoatrial node is shielded from differentiating into atrial myocardium. Pitx2c-deficient fetuses form sinoatrial nodes with indistinguishable molecular signatures at both the right and left sinuatrial junction, indicating that Pitx2c functions within the left/right pathway to suppress a default program for sinuatrial node formation on the left. Our molecular pathway provides a mechanism for how pacemaker activity becomes progressively relegated to the most recently added components of the venous pole of the heart and, ultimately, to the junction of the right atrium and superior caval vein.

The sinus node (or sinoatrial node [SAN]), the pacemaker of the heart, is a functionally and structurally heterogeneous tissue, which consists of a large "head" within the right caval vein myocardium and a "tail" along the terminal crest. Here, we investigated its cellular origin and mechanism of formation. Using genetic lineage analysis and explant assays, we identified T-box transcription factor Tbx18-expressing mesenchymal progenitors in the inflow tract region that differentiate into pacemaker myocardium to form the SAN. We found that the head and tail represent separate regulatory domains expressing distinctive gene programs. Tbx18 is required to establish the large head structure, as seen by the existence of a very small but still functional tail piece in Tbx18-deficient fetuses. In contrast, Tbx3-deficient embryos formed a morphologically normal SAN, which, however, aberrantly expressed Cx40 and other atrial genes, demonstrating that Tbx3 controls differentiation of SAN head and tail cardiomyocytes but also demonstrating that Tbx3 is not required for the formation of the SAN structure. Our data establish a functional order for Tbx18 and Tbx3 in SAN formation, in which Tbx18 controls the formation of the SAN head from mesenchymal precursors, on which Tbx3 subsequently imposes the pacemaker gene program.