There is a strong association between Guillain-Barré syndrome (GBS) and Penner's serotype 19 (PEN 19) of Campylobacter jejuni. Sera from patients with GBS after C. jejuni infection have autoantibodies to GM1 ganglioside in the acute phase of the illness. Our previous work has suggested that GBS results from an immune response to cross-reactive antigen between lipopolysaccharide (LPS) of the Gram-negative bacterium and membrane components of peripheral nerves. To clarify the pathogenesis of GBS, we have investigated whether GM1-oligosaccharide structure is present in the LPS of C. jejuni (PEN 19) that was isolated from a GBS patient. After extraction of the LPS, the LPS showing the binding activity of cholera toxin, that specifically recognizes the GM1-oligosaccharide was purified by a silica bead column chromatography. Gas-liquid chromatography-mass spectrometric analysis has shown that the purified LPS contained Gal, GalNAc, and NeuAc, which are sugar components of GM1 ganglioside. 1H NMR methods [Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG), total correlation spectroscopy (TOCSY), and nuclear Overhauser effect spectroscopy (NOESY)] have revealed that the oligosaccharide structure [Gal beta 1-3 GalNAc beta 1-4(NeuAc alpha 2-3)Gal beta] protrude from the LPS core. This terminal structure [Gal beta 1-3GalNAc beta 1-4(NeuAc alpha 2-3)Gal beta] is identical to the terminal tetrasaccharide of the GM1 ganglioside. This is the first study to demonstrate the existence of molecular mimicry between nerve tissue and the infectious agent that elicits GBS.

Molecular mimicry between microbial and self-components is postulated as the mechanism that accounts for the antigen and tissue specificity of immune responses in postinfectious autoimmune diseases. Little direct evidence exists, and research in this area has focused principally on T cell-mediated, antipeptide responses, rather than on humoral responses to carbohydrate structures. Guillain–Barré syndrome, the most frequent cause of acute neuromuscular paralysis, occurs 1–2 wk after various infections, in particular, Campylobacter jejuni enteritis. Carbohydrate mimicry [Galβ1–3GalNAcβ1–4(NeuAcα2–3)Galβ1-] between the bacterial lipooligosaccharide and human GM1 ganglioside is seen as having relevance to the pathogenesis of Guillain–Barré syndrome, and conclusive evidence is reported here. On sensitization with C. jejuni lipooligosaccharide, rabbits developed anti-GM1 IgG antibody and flaccid limb weakness. Paralyzed rabbits had pathological changes in their peripheral nerves identical with those present in Guillain–Barré syndrome. Immunization of mice with the lipooligosaccharide generated a mAb that reacted with GM1 and bound to human peripheral nerves. The mAb and anti-GM1 IgG from patients with Guillain–Barré syndrome did not induce paralysis but blocked muscle action potentials in a muscle–spinal cord coculture, indicating that anti-GM1 antibody can cause muscle weakness. These findings show that carbohydrate mimicry is an important cause of autoimmune neuropathy.

We report 2 patients with Guillain-Barré syndrome (GBS) following Campylobacter jejuni enteritis. Electrophysiologic studies indicated that the predominant process was axonal degeneration of motor nerves, and clinical recovery was poor. Serum testing by thin-layer chromatography and enzyme-linked immunosorbent assay revealed that the sera from both patients contained high titers of IgG antibody against GM₁ ganglioside. These cases may represent a subgroup of GBS as acute axonal polyneuropathy following C jejuni enteritis associated with anti-GM₁ antibodies.

The authors reviewed the clinical features and outcome of Miller Fisher syndrome (MFS) for 50 consecutive patients with MFS including 28 patients who received no immunotherapy. Besides the characteristic clinical triad (ophthalmoplegia, ataxia, and areflexia), pupillary abnormalities, blepharoptosis, and facial palsy are frequent in MFS, whereas sensory loss is unusual despite the presence of profound ataxia. Patients with MFS usually had good recovery and no residual deficits.

Voltage-gated Na + (Na v ) channels are highly concentrated at nodes of Ranvier in myelinated axons and facilitate rapid action potential conduction. Autoantibodies to gangliosides such as GM1 have been proposed to disrupt nodal Nav channels and lead to Guillain-Barré syndrome, an autoimmune neuropathy characterized by acute limb weakness. To test this hypothesis, we examined the molecular organization of nodes in a disease model caused by immunization with gangliosides. At the acute phase with progressing limb weakness, Na v channel clusters were disrupted or disappeared at abnormally lengthened nodes concomitant with deposition of IgG and complement products. Paranodal axoglial junctions, the nodal cytoskeleton, and Schwann cell microvilli, all of which stabilize Na v channel clusters, were also disrupted. The nodal molecules disappeared in lesions with complement deposition but no localization of macrophages. During recovery, complement deposition at nodes decreased, and Na v channels redistributed on both sides of affected nodes. These results suggest that Na v channel alterations occur as a consequence of complement-mediated disruption of interactions between axons and Schwann cells. Our findings support the idea that acute motor axonal neuropathy is a disease that specifically disrupts the nodes of Ranvier.

We report the clinical and serologic features of Japanese patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) displaying anti-neurofascin-155 (NF155) immunoglobulin G4 (IgG4) antibodies.

We asked whether autoantibodies against neurofascin (NF)186 or NF155, both localized at the nodes of Ranvier, are present in serum of patients with inflammatory neuropathy, and whether NF-specific monoclonal antibodies are pathogenic in vivo.We cloned human NF155 and NF186, and developed an ELISA and cell-based assay to screen for antibodies to human NF in a total of 434 donors including 294 patients with Guillain-Barré syndrome variants acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (AIDP), acute motor axonal neuropathy, and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). We characterized reactive samples by isotyping, tissue section staining, and epitope mapping. We also injected NF-specific monoclonal antibodies IV into rats with experimental autoimmune neuritis.We detected autoantibodies to NF by ELISA in 4% of patients with AIDP and CIDP, but not in controls. Most positive samples contained immunoglobulin G (IgG)1, IgG3, or IgG4 antibodies directed to only one isoform of NF. Two patients with CIDP showed particularly high (1:10,000 dilution) NF155-specific reactivity in both assays and stained paranodes. Two other patients with CIDP who benefited from plasma exchange exhibited antibodies to NF155 by ELISA, and upon affinity purification, antibodies to both isoforms were observed by both assays. Anti-NF monoclonal antibodies enhanced and prolonged induced neuritis in rats.Autoantibodies to NF are detected in a very small proportion of patients with AIDP and patients with CIDP, but may nevertheless be pathogenic in these cases.

Chronic inflammatory demyelination polyneuropathy is a heterogeneous and treatable immune-mediated disorder that lacks biomarkers to support diagnosis. Recent evidence indicates that paranodal proteins (contactin 1, contactin-associated protein 1, and neurofascin-155) are the targets of autoantibodies in subsets of patients showing distinct clinical presentations. Here, we identified neurofascin-186 and neurofascin-140 as the main targets of autoantibodies in five patients presenting IgG reactivity against the nodes of Ranvier. Four patients displayed predominantly IgG4 antibodies, and one patient presented IgG3 antibodies that activated the complement pathway in vitro. These patients present distinct clinical features compared to those with anti-neurofascin-155 IgG4. Most patients had a severe phenotype associated with conduction block or decreased distal motor amplitude. Four patients had a subacute-onset and sensory ataxia. Two patients presented with nephrotic syndromes and one patient with an IgG4-related retroperitoneal fibrosis. Intravenous immunoglobulin and corticosteroids were effective in three patients, and one patient remitted following rituximab treatment. Clinical remission was associated with autoantibody depletion and with recovery of conduction block and distal motor amplitude suggesting a nodo-paranodopathy. Our data demonstrate that the pathogenic mechanisms responsible for chronic inflammatory demyelination polyneuropathy are broad and may include dysfunctions at the nodes of Ranvier in a subgroup of patients.

A Spanish group recently reported that four patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy carrying IgG4 autoantibodies against contactin 1 showed aggressive symptom onset and poor response to intravenous immunoglobulin. We aimed to describe the clinical and serological features of Japanese chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy patients displaying the anti-contactin 1 antibodies. Thirteen of 533 (2.4%) patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy had anti-contactin 1 IgG4 whereas neither patients from disease or normal control subjects did (P = 0.02). Three of 13 (23%) patients showed subacute symptom onset, but all of the patients presented with sensory ataxia. Six of 10 (60%) anti-contactin 1 antibody-positive patients had poor response to intravenous immunoglobulin, whereas 8 of 11 (73%) antibody-positive patients had good response to corticosteroids. Anti-contactin 1 IgG4 antibodies are a possible biomarker to guide treatment option.