The leukocyte-specific adapter molecule SLP-76 (Src homology 2 domain–containing leukocyte protein of 76 kilodaltons) is rapidly phosphorylated on tyrosine residues after receptor ligation in several hematopoietically derived cell types. Mice made deficient for SLP-76 expression contained no peripheral T cells as a result of an early block in thymopoiesis. Macrophage and natural killer cell compartments were intact in SLP-76–deficient mice, despite SLP-76 expression in these lineages in wild-type mice. Thus, the SLP-76 adapter protein is required for normal thymocyte development and plays a crucial role in translating signals mediated by pre–T cell receptors into distal biochemical events.

Bardet–Biedl syndrome (BBS) is a heterogeneous, pleiotropic human disorder characterized by obesity, retinopathy, polydactyly, renal and cardiac malformations, learning disabilities, hypogenitalism, and an increased incidence of diabetes and hypertension. No information is available regarding the specific function of BBS2. We show that mice lacking Bbs2 gene expression have major components of the human phenotype, including obesity and retinopathy. In addition, these mice have phenotypes associated with cilia dysfunction, including retinopathy, renal cysts, male infertility, and a deficit in olfaction. With the exception of male infertility, these phenotypes are not caused by a complete absence of cilia. We demonstrate that BBS2 retinopathy involves normal retina development followed by apoptotic death of photoreceptors, the primary ciliated cells of the retina. Photoreceptor cell death is preceded by mislocalization of rhodopsin, indicating a defect in transport. We also demonstrate that Bbs2 –/– mice and a second BBS mouse model, Bbs4 –/– , have a defect in social function. The evaluation of Bbs2 –/– mice indicates additional phenotypes that should be evaluated in human patients, including deficits in social interaction and infertility.

Transcription factor paralogs may share a common role in staged or overlapping expression in specific tissues, as in the Hox family. In other cases, family members have distinct roles in a range of embryologic, differentiation or response pathways (as in the Tbx and Pax families). For the interferon regulatory factor (IRF) family of transcription factors, mice deficient in Irf1, Irf2, Irf3, Irf4, Irf5, Irf7, Irf8 or Irf9 have defects in the immune response but show no embryologic abnormalities1,2,3,4,5,6,7. Mice deficient for Irf6 have not been reported, but in humans, mutations in IRF6 cause two mendelian orofacial clefting syndromes8,9,10, and genetic variation in IRF6 confers risk for isolated cleft lip and palate11,12,13,14,15. Here we report that mice deficient for Irf6 have abnormal skin, limb and craniofacial development. Histological and gene expression analyses indicate that the primary defect is in keratinocyte differentiation and proliferation. This study describes a new role for an IRF family member in epidermal development.

Background— Atrial fibrillation (AF) is a growing public health problem without adequate therapies. Angiotensin II and reactive oxygen species are validated risk factors for AF in patients, but the molecular pathways connecting reactive oxygen species and AF are unknown. The Ca 2+ /calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) has recently emerged as a reactive oxygen species–activated proarrhythmic signal, so we hypothesized that oxidized CaMKIIδ could contribute to AF. Methods and Results— We found that oxidized CaMKII was increased in atria from AF patients compared with patients in sinus rhythm and from mice infused with angiotensin II compared with mice infused with saline. Angiotensin II–treated mice had increased susceptibility to AF compared with saline-treated wild-type mice, establishing angiotensin II as a risk factor for AF in mice. Knock-in mice lacking critical oxidation sites in CaMKIIδ (MM-VV) and mice with myocardium-restricted transgenic overexpression of methionine sulfoxide reductase A, an enzyme that reduces oxidized CaMKII, were resistant to AF induction after angiotensin II infusion. Conclusions— Our studies suggest that CaMKII is a molecular signal that couples increased reactive oxygen species with AF and that therapeutic strategies to decrease oxidized CaMKII may prevent or reduce AF.

Diabetes increases oxidant stress and doubles the risk of dying after myocardial infarction, but the mechanisms underlying increased mortality are unknown. Mice with streptozotocin-induced diabetes developed profound heart rate slowing and doubled mortality compared with controls after myocardial infarction. Oxidized Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (ox-CaMKII) was significantly increased in pacemaker tissues from diabetic patients compared with that in nondiabetic patients after myocardial infarction. Streptozotocin-treated mice had increased pacemaker cell ox-CaMKII and apoptosis, which were further enhanced by myocardial infarction. We developed a knockin mouse model of oxidation-resistant CaMKIIδ (MM-VV), the isoform associated with cardiovascular disease. Streptozotocin-treated MM-VV mice and WT mice infused with MitoTEMPO, a mitochondrial targeted antioxidant, expressed significantly less ox-CaMKII, exhibited increased pacemaker cell survival, maintained normal heart rates, and were resistant to diabetes-attributable mortality after myocardial infarction. Our findings suggest that activation of a mitochondrial/ox-CaMKII pathway contributes to increased sudden death in diabetic patients after myocardial infarction.

FCS-like zinc finger (FLZ) proteins are plant-specific regulatory proteins, which contain a highly conserved FLZ domain, and they play critical roles in plant growth and stress responses. Although the FLZ family has been systematically characterized in certain plants, it remains underexplored in Brassica species, which are vital sources of vegetables, edible oils, and condiments for human consumption and are highly sensitive to various abiotic stresses. Following the whole-genome triplication events (WGT) in Brassica, elucidating how the FLZ genes have expanded, differentiated, and responded to abiotic stresses is valuable for uncovering the genetic basis and functionality of these genes. In this study, we identified a total of 113 FLZ genes from three diploid Brassica species and classified them into four groups on the basis of their amino acid sequences. Additionally, we identified 109 collinear gene pairs across these Brassica species, which are dispersed among different chromosomes, suggesting that whole-genome duplication (WGD) has significantly contributed to the expansion of the FLZ family. Subcellular localization revealed that six representative BolFLZ proteins are located in the nucleus and cytoplasm. Yeast two-hybrid assays revealed that 13 selected BolFLZs interact with BolSnRK1α1 and BolSnRK1α2, confirming the conservation of the SnRK1α-FLZ module in Brassica species. Expression profile analysis revealed differential expression patterns of BolFLZ across various tissues. Notably, the expression levels of seven BolFLZ genes out of the fifteen genes analyzed changed significantly following treatment with various abiotic stressors, indicating that the BolFLZ genes play distinct physiological roles and respond uniquely to abiotic stresses in Brassica species. Together, our results provide a comprehensive overview of the FLZ gene family in Brassica species and insights into their potential applications for enhancing stress tolerance and growth in Chinese kale.