Dietary restriction (DR) without malnutrition encompasses numerous regimens with overlapping benefits including longevity and stress resistance, but unifying nutritional and molecular mechanisms remain elusive. In a mouse model of DR-mediated stress resistance, we found that sulfur amino acid (SAA) restriction increased expression of the transsulfuration pathway (TSP) enzyme cystathionine γ-lyase (CGL), resulting in increased hydrogen sulfide (H2S) production and protection from hepatic ischemia reperfusion injury. SAA supplementation, mTORC1 activation, or chemical/genetic CGL inhibition reduced H2S production and blocked DR-mediated stress resistance. In vitro, the mitochondrial protein SQR was required for H2S-mediated protection during nutrient/oxygen deprivation. Finally, TSP-dependent H2S production was observed in yeast, worm, fruit fly, and rodent models of DR-mediated longevity. Together, these data are consistent with evolutionary conservation of TSP-mediated H2S as a mediator of DR benefits with broad implications for clinical translation.PaperFlickeyJraWQiOiI4ZjUxYWNhY2IzYjhiNjNlNzFlYmIzYWFmYTU5NmZmYyIsImFsZyI6IlJTMjU2In0.eyJzdWIiOiI1MGJkYjRmOTM3NDE2M2ZiMTg3ZmNjNmEyMDFhNTc1YiIsImtpZCI6IjhmNTFhY2FjYjNiOGI2M2U3MWViYjNhYWZhNTk2ZmZjIiwiZXhwIjoxNjc5Mjk4MjMzfQ.V8qXdbtaLAT3ovDBzZSwwxndvK-UQfG2ejlge2oMFM_tYubmoEGGlBAYQsTC7a0ueef3tEtd05gRjhDyicPasVszlXUXyw-wV5ikYC4QBbj_u93mUWcqg9eyXciefhsfNvVvDGqWt2f_Z_0BqK4MybG_CJmg--1MtYcaGM1Z4FbuOg5aEGMTnL-8Eky9McpUsm1jeTPwmdbI3V80zN3J8DUvtueiO-ggVeZUOMbmwZvasuiT5FrLAe_R26rdZIsEjHz36wi6-kgT4otTJPuzJoyUnRRSmp3Uj3SyXoQNrZ7tJCdC69sztBCJ4c2vDD6jDJQFu9eJPNAAoFw4cx_wnA(mp4, (47.93 MB) Download video

A decline in capillary density and blood flow with age is a major cause of mortality and morbidity. Understanding why this occurs is key to future gains in human health. NAD precursors reverse aspects of aging, in part, by activating sirtuin deacylases (SIRT1-SIRT7) that mediate the benefits of exercise and dietary restriction (DR). We show that SIRT1 in endothelial cells is a key mediator of pro-angiogenic signals secreted from myocytes. Treatment of mice with the NAD

Angiogenesis, the formation of new blood vessels by endothelial cells (ECs), is an adaptive response to oxygen/nutrient deprivation orchestrated by vascular endothelial growth factor (VEGF) upon ischemia or exercise. Hypoxia is the best-understood trigger of VEGF expression via the transcription factor HIF1α. Nutrient deprivation is inseparable from hypoxia during ischemia, yet its role in angiogenesis is poorly characterized. Here, we identified sulfur amino acid restriction as a proangiogenic trigger, promoting increased VEGF expression, migration and sprouting in ECs in vitro, and increased capillary density in mouse skeletal muscle in vivo via the GCN2/ATF4 amino acid starvation response pathway independent of hypoxia or HIF1α. We also identified a requirement for cystathionine-γ-lyase in VEGF-dependent angiogenesis via increased hydrogen sulfide (H2S) production. H2S mediated its proangiogenic effects in part by inhibiting mitochondrial electron transport and oxidative phosphorylation, resulting in increased glucose uptake and glycolytic ATP production.