567 Background: We proposed adjunctive statistical standardization of quantitated ER and PgR to improve inter-laboratory comparability of biomarker results and therapeutic management of breast cancer. Methods: We utilized CCTG MA.27 (NCT00066573), an adjuvant phase III trial of exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with ER+ and/or PgR+ tumours. IHC ER and PgR HSCORE and % positivity (%+) were centrally assessed by machine image quantitation, and each statistically standardized to mean of 0, standard deviation of 1 following Box-Cox variance stabilization transformations of square for ER; for PgR, 1.) natural logarithm (0.1 added to 0 HSCOREs and 0 %+), 2.) square root. The primary endpoint was STEEP distant disease-free survival (DDFS) at the longest trial follow-up of median 4.1 years; a secondary endpoint was event-free survival (EFS). Survival was described with Kaplan-Meier plots and tested with the univariate Wilcoxon (Peto-Prentice) test statistic. We examined cut-points at standard deviations about mean of 0 (<-1; (-1,0]; (0,1]; >1) and explored single cut-points. Cox multivariate regressions were adjusted for age, T and N stage, grade, lymphovascular invasion, treatment, and baseline patient demographics; 2-sided Wald tests had nominal significance if p<0.05. Results: Of the 7576 women accrued, 3048 women had machine-quantitated image analysis results: 2900 (95%) for ER; 2726 (89%) for PgR. Statistically standardized HSCORE and %+ units differentiated both univariate DDFS and EFS; DDFS was significantly different by ER levels (p<0.001) and PgR levels (p<0.001). In multivariable assessments, ER HSCORE and %+ were not significantly associated (p=0.52-0.88) with the DDFS primary endpoint in models with PgR, while higher PgR HSCORE and %+ had significantly better DDFS (p=.001, in all instances) in models with ER. Conclusions: DDFS was superior for patients with higher ER and PgR standardized units compared with those with HSCOREs and %+ <-1. The adjunctive statistical standardization of ER and PgR performed here is similar to that mandated for clinical practice by the World Health Organization for BMD. [Table: see text]

PURPOSE ASCO/College of American Pathologists guidelines recommend reporting estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PgR) as positive with (1%-100%) staining. Statistically standardized quantitated positivity could indicate differential associations of positivity with breast cancer outcomes. METHODS MA.27 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00066573 ) was a phase III adjuvant trial of exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early-stage breast cancer. Immunochemistry ER and PgR HSCORE and % positivity (%+) were centrally assessed by machine image quantitation and statistically standardized to mean 0 and standard deviation (SD) 1 after Box-Cox variance stabilization transformations of square for ER; for PgR, (1) natural logarithm (0.1 added to 0 HSCOREs and 0%+) and (2) square root. Our primary end point was MA.27 distant disease-free survival (DDFS) at a median 4.1-year follow-up, and secondary end point was event-free survival (EFS). Univariate survival with cut points at SDs about a mean of 0 (≤–1; (–1, 0]; (0, 1]; >1) was described with Kaplan-Meier plots and examined with Wilcoxon (Peto-Prentice) test statistic. Adjusted Cox multivariable regressions had two-sided Wald tests and nominal significance P < .05. RESULTS Of 7,576 women accrued, 3,048 women's tumors had machine-quantitated image analysis results: 2,900 (95%) for ER, 2,726 (89%) for PgR, and 2,582 (85% of 3,048) with both ER and PgR. Higher statistically standardized ER and PgR HSCORE and %+ were associated with better univariate DDFS and EFS ( P < .001). In multivariable assessments, ER HSCORE and %+ were not significantly associated ( P = .52-.88) with DDFS in models with PgR, whereas higher PgR HSCORE and %+ were significantly associated with better DDFS ( P = .001) in models with ER. CONCLUSION Adjunctive statistical standardization differentiated quantitated levels of ER and PgR. Patients with higher ER- and PgR-standardized units had superior DDFS compared with those with HSCOREs and %+ ≤–1.