HIF prolyl hydroxylases (PHD1–3) are oxygen sensors that regulate the stability of the hypoxia-inducible factors (HIFs) in an oxygen-dependent manner. Here, we show that loss of Phd1 lowers oxygen consumption in skeletal muscle by reprogramming glucose metabolism from oxidative to more anaerobic ATP production through activation of a Pparα pathway. This metabolic adaptation to oxygen conservation impairs oxidative muscle performance in healthy conditions, but it provides acute protection of myofibers against lethal ischemia. Hypoxia tolerance is not due to HIF-dependent angiogenesis, erythropoiesis or vasodilation, but rather to reduced generation of oxidative stress, which allows Phd1-deficient myofibers to preserve mitochondrial respiration. Hypoxia tolerance relies primarily on Hif-2α and was not observed in heterozygous Phd2-deficient or homozygous Phd3-deficient mice. Of medical importance, conditional knockdown of Phd1 also rapidly induces hypoxia tolerance. These findings delineate a new role of Phd1 in hypoxia tolerance and offer new treatment perspectives for disorders characterized by oxidative stress.

Once escaped from the quiescence niche, precursor cells interact with stromal components that support their survival, proliferation, and differentiation. We examined interplays between human myogenic precursor cells (mpc) and monocyte/macrophages (MP), the main stromal cell type observed at site of muscle regeneration. mpc selectively and specifically attracted monocytes in vitro after their release from quiescence, chemotaxis declining with differentiation. A DNA macroarray-based strategy identified five chemotactic factors accounting for 77% of chemotaxis: MP-derived chemokine, monocyte chemoattractant protein-1, fractalkine, VEGF, and the urokinase system. MP showed lower constitutive chemotactic activity than mpc, but attracted monocytes much strongly than mpc upon cross-stimulation, suggesting mpc-induced and predominantly MP-supported amplification of monocyte recruitment. Determination of [3H]thymidine incorporation, oligosomal DNA levels and annexin-V binding showed that MP stimulate mpc proliferation by soluble factors, and rescue mpc from apoptosis by direct contacts. We conclude that once activated, mpc, which are located close by capillaries, initiate monocyte recruitment and interplay with MP to amplify chemotaxis and enhance muscle growth.