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Jean-Pierre Abastado
Author with expertise in Immunobiology of Dendritic Cells
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Tumor cells disseminate early, but immunosurveillance limits metastatic outgrowth, in a mouse model of melanoma

Jo Eyles et al.May 24, 2010
Although metastasis is the leading cause of cancer-related death, it is not clear why some patients with localized cancer develop metastatic disease after complete resection of their primary tumor. Such relapses have been attributed to tumor cells that disseminate early and remain dormant for prolonged periods of time; however, little is known about the control of these disseminated tumor cells. Here, we have used a spontaneous mouse model of melanoma to investigate tumor cell dissemination and immune control of metastatic outgrowth. Tumor cells were found to disseminate throughout the body early in development of the primary tumor, even before it became clinically detectable. The disseminated tumor cells remained dormant for varying periods of time depending on the tissue, resulting in staggered metastatic outgrowth. Dormancy in the lung was associated with reduced proliferation of the disseminated tumor cells relative to the primary tumor. This was mediated, at least in part, by cytostatic CD8+ T cells, since depletion of these cells resulted in faster outgrowth of visceral metastases. Our findings predict that immune responses favoring dormancy of disseminated tumor cells, which we propose to be the seed of subsequent macroscopic metastases, are essential for prolonging the survival of early stage cancer patients and suggest that therapeutic strategies designed to reinforce such immune responses may produce marked benefits in these patients.
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Chemotherapy Induces Intratumoral Expression of Chemokines in Cutaneous Melanoma, Favoring T-cell Infiltration and Tumor Control

Michelle Hong et al.Sep 27, 2011
T-cell infiltration is known to impact tumor growth and is associated with cancer patient survival. However, the molecular cues that favor T-cell infiltration remain largely undefined. Here, using a genetically engineered mouse model of melanoma, we show that CXCR3 ligands and CCL5 synergize to attract effector T cells into cutaneous metastases, and their expression inhibits tumor growth. Treatment of tumor-bearing mice with chemotherapy induced intratumoral expression of these chemokines and favored T-cell infiltration into cutaneous tumors. In patients with melanoma, these chemokines were also upregulated in chemotherapy-sensitive lesions following chemotherapy, and correlated with T-cell infiltration, tumor control, and patient survival. We found that dacarbazine, temozolomide, and cisplatin induced expression of T-cell-attracting chemokines in several human melanoma cell lines in vitro. These data identify the induction of intratumoral expression of chemokines as a novel cell-extrinsic mechanism of action of chemotherapy that results in the recruitment of immune cells with antitumor activity. Therefore, identifying chemotherapeutic drugs able to induce the expression of T-cell-attracting chemokines in cancer cells may represent a novel strategy to improve the efficacy of cancer immunotherapy.
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