Epilepsy is a common neurologic disorder of childhood. To determine the genetic diagnostic yield in epileptic encephalopathy, we performed a retrospective cohort study in a single epilepsy genetics clinic.We included all patients with intractable epilepsy, global developmental delay, and cognitive dysfunction seen between January 2012 and June 2014 in the Epilepsy Genetics Clinic. Electronic patient charts were reviewed for clinical features, neuroimaging, biochemical investigations, and molecular genetic investigations including targeted next-generation sequencing of epileptic encephalopathy genes.Genetic causes were identified in 28% of the 110 patients: 7% had inherited metabolic disorders including pyridoxine dependent epilepsy caused by ALDH7A1 mutation, Menkes disease, pyridox(am)ine-5-phosphate oxidase deficiency, cobalamin G deficiency, methylenetetrahydrofolate reductase deficiency, glucose transporter 1 deficiency, glycine encephalopathy, and pyruvate dehydrogenase complex deficiency; 21% had other genetic causes including genetic syndromes, pathogenic copy number variants on array comparative genomic hybridization, and epileptic encephalopathy related to mutations in the SCN1A, SCN2A, SCN8A, KCNQ2, STXBP1, PCDH19, and SLC9A6 genes. Forty-five percent of patients obtained a genetic diagnosis by targeted next-generation sequencing epileptic encephalopathy panels. It is notable that 4.5% of patients had a treatable inherited metabolic disease.To the best of our knowledge, this is the first study to combine inherited metabolic disorders and other genetic causes of epileptic encephalopathy. Targeted next-generation sequencing panels increased the genetic diagnostic yield from <10% to >25% in patients with epileptic encephalopathy.

ABSTRACT Leigh syndrome, a severe neurological disorder is commonly caused by homozygous or bi‐allelic pathogenic variants in the SURF1 gene. SURF1 deficiency leads to dysfunction of Cytochrome C Oxidase (COX) activity, which is crucial for mitochondrial oxidative phosphorylation. Understanding COX activity's correlation with disease severity is essential for developing SURF1 Leigh Syndrome biomarkers. This study assesses the disease burden in SURF1 Leigh Syndrome and evaluates COX activity as a treatment biomarker. We reviewed records and questionnaires from 17 individuals, classifying them into phenotypic and genotypic groups. We compared COX activity assays in patient fibroblasts to age‐matched controls, clinical data, and neuroimaging findings. Patient COX activity was at most 50% of controls, averaging 32% ( p < 0.001). Common clinical features included brainstem abnormalities (93.3%), motor regression (92.3%), bi‐allelic heterozygous SURF1 variants (88.2%), and delayed growth/development (35.7%). Homozygous and heterozygous nonsense/frameshift variants showed more severe phenotypes ( p = 0.008) and more MRI abnormalities ( p = 0.005). Significant COX activity reduction is linked to SURF1 Leigh Syndrome, with genotype influencing disease severity. Clinical and neuroimaging correlations show potential for prognostic indicators. This study lays the groundwork for future research and clinical application of COX activity as a SURF1 Leigh Syndrome biomarker.

Abstract Polyglucosans are glycogen molecules with overlong chains, which are hyperphosphorylated in the neurodegenerative Lafora disease (LD). Brain polyglucosan bodies (PBs) cause fatal neurodegenerative diseases including Lafora disease and adult polyglucosan body disease (ABPD), for which treatments, biomarkers, and good understanding of their pathogenesis are currently missing. Mutations in the genes for the phosphatase laforin or the E3 ubiquitin ligase malin can cause LD. By depleting PTG, an activator of the glycogen chain-elongating enzyme glycogen synthase (GYS1), in laforin- and malin-deficient LD mice, we show that abnormal glycogen chain lengths and not hyperphosphorylation underlie polyglucosan formation, and that polyglucosan bodies induce neuroinflammation. We provide evidence indicating that a small pool of overactive GYS1 contributes to glycogen insolubility in LD and APBD. In contrast to previous findings, metabolomics experiments using in situ - fixed brains reveal only modest metabolic changes in laforin-deficient mice. These changes are not replicated in malin-deficient or APBD mice, and are not normalized in rescued LD mice. Finally, we identify a pool of metabolically volatile malto-oligoglucans as a polyglucosan body- and neuroinflammation-associated brain energy source, and promising candidate biomarkers for LD and APBD, including malto-oligoglucans and the neurodegeneration marker CHI3L1/YKL40.