The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) participates in the injury sustained by the remnant kidney. Our studies assessed the importance of aldosterone in that model and the response of aldosterone to drugs interfering with the RAAS. Initially, four groups of rats were studied: SHAM-operated rats, untreated remnant rats (REM), REM rats treated with losartan and enalapril (REM AIIA), and REM AIIA rats infused with exogenous aldosterone (REM AIIA + ALDO). The last group was maintained with aldosterone levels comparable to those in untreated REM rats by constant infusion of exogenous aldosterone. REM rats had larger adrenal glands and a > 10-fold elevation in plasma aldosterone compared to SHAM. REM AIIA rats demonstrated significant suppression of the hyperaldosteronism as well as marked attenuation of proteinuria, hypertension, and glomerulosclerosis compared to REM. REM AIIA + ALDO rats manifested greater proteinuria, hypertension, and glomerulosclerosis than REM AIIA rats. Indeed, by 4 wk of observation all of these features of the experimental disease were similar in magnitude in REM AIIA + ALDO and untreated REM. In separate REM rats spironolactone administration did not reduce glomerular sclerosis but did transiently reduce proteinuria, lowered arterial pressure, and lessened cardiac hypertrophy. In summary, aldosterone contributes to hypertension and renal injury in the remnant kidney model.

THE process of urine formation begins at the walls of the glomerular capillaries with the separation of as much as a third of the plasma entering the glomeruli of each kidney into a solution having the properties of a nearly ideal ultrafiltrate. Driven by a hydraulic force created by the pumping action of the heart, ultrafiltrate flows across these capillary walls at an enormous rate, when considered in biologic terms, exceeding by at least two orders of magnitude that across other membranes studied thus far.1 Despite their extremely low intrinsic resistance to the flow of water, however, these same glomerular . . .

Microbes in the colon produce compounds, normally excreted by the kidneys, which are potential uremic toxins. Although p-cresol sulfate and indoxyl sulfate are well studied examples, few other compounds are known. Here, we compared plasma from hemodialysis patients with and without colons to identify and further characterize colon-derived uremic solutes. HPLC confirmed the colonic origin of p-cresol sulfate and indoxyl sulfate, but levels of hippurate, methylamine, and dimethylamine were not significantly lower in patients without colons. High-resolution mass spectrometry detected more than 1000 features in predialysis plasma samples. Hierarchical clustering based on these features clearly separated dialysis patients with and without colons. Compared with patients with colons, we identified more than 30 individual features in patients without colons that were either absent or present in lower concentration. Almost all of these features were more prominent in plasma from dialysis patients than normal subjects, suggesting that they represented uremic solutes. We used a panel of indole and phenyl standards to identify five colon-derived uremic solutes: α-phenylacetyl-l-glutamine, 5-hydroxyindole, indoxyl glucuronide, p-cresol sulfate, and indoxyl sulfate. However, compounds with accurate mass values matching most of the colon-derived solutes could not be found in standard metabolomic databases. These results suggest that colonic microbes may produce an important portion of uremic solutes, most of which remain unidentified.

Altered glomerular permselectivity and progressive sclerosis following extreme ablation of renal mass. Glomerular permselectivity to macromolecules, glomerular morphology, and glomerular localization of tracer macromolecules in four groups of male Munich-Wistar rats were studied. Group 1 rats underwent a laparotomy and sham nephrectomy and were fed a standard diet. Group 2 rats underwent right nephrectomy and infarction of five sixths of the left kidney and were fed a standard diet. Both groups 1 and 2 rats were studied 7 days after the surgery. Group 3 rats received the same ablative procedure and diet as group 2 animals except that they were studied 14 days after surgery. Group 4 rats underwent the same ablative procedure as in groups 2 and 3 but were fed a low protein diet and were studied at 7 days. This low protein diet was recently shown by us to prevent the characteristic increases in glomerular pressures and flows that otherwise occur with renal ablation. Urinary protein excretion increased more than four-fold in groups 2 and 3 as compared to group 1. Low protein feeding was effective in preventing the proteinuria in group 4. Fractional clearances of the neutral derivative of horseradish peroxidase were not different among the groups. Likewise, the fractional clearances of neutral dextrans up to 38 A in molecular radius did not differ statistically in groups 1, 2, and 3. However, the associated hemodynamic changes in these ablated animals predict reductions in the fractional clearances of neutral macromolecules; thus, the observed lack of change in these fractional clearances suggests the presence of an offsetting glomerular size-selective defect. In accord with this prediction, fractional clearances of dextrans larger than 38 A in radius were increased in groups 2 and 3, relative to group 1. Studies with charged horseradish peroxidase and dextran sulfate also demonstrated a defect in the charge-selective function of the glomerular capillaries, leading to increased fractional clearances of anionic macromolecules in groups 2 and 3. As with proteinuria, group 4 was protected from this defect, as evidenced by a slightly elevated fractional clearance of anionic horseradish peroxidase which, however, was not significantly different than that of group 1. Marked structural changes in remnant glomeruli were present in groups 2 and 3. The more marked changes in the latter group included focal and segmental detachment of endothelial and epithelial cells from the basement membrane and a progressive increase in mesangial matrix and cellularity. Native ferritin molecules accumulated to a striking degree within the mesangium of groups 2 and 3 rats. Group 4 animals were protected from this accumulation as well as from the structural changes described in groups 2 and 3. These findings therefore indicate that proteinuria in rats subjected to severe reductions in renal mass is associated with defects in the size- and charge-selective properties of the glomerular capillaries. These changes in permselectivity are coincidental with structural alterations of the capillary wall and mesangial accumulation of fibrin and exogenously administered ferritins. Low protein feeding is remarkably effective in reducing these functional and anatomic defects. Thus, our findings suggest that specific defects in glomerular structure and permselectivity attend the glomerular hemodynamic alterations that occur in remnant nephrons and that these lesions are prevented largely when the hemodynamic changes are mitigated. L'alteration de la permselectivite glomerulaire, et de la sclerose progressive apres ablation d'une grande partie de la masse renale. La permselectivite glomerulaire aux macromolecules, la morphologie glomerulaire et la localisation glomerulaire de macromolecules traceuses ont ete etudiees chez quatre groupes de rats mâles Munich-Wistar. Les rats du groupe 1 ont eu une laparotomie et un simulacre de nephrectomie et ont recu un regime standard. Les rats du groupe 2 ont eu une nephrectomie droite et un infarctus des cinq sixieme du rein gauche et ont recu un regime standard. Les rats des groupes 1 et 2 ont ete etudies 7 jours apres la chirurgie. Les rats du groupe 3 ont eu la meme ablation et le meme regime que ceux des animaux du groupe 2, mais ont ete etudies 14 jours apres la chirurgie. Les rats du groupe 4 ont eu la meme ablation que ceux des groupes 2 et 3, mais ont recu un regime pauvre en proteines et ont ete etudies apres 7 jours. Nous avons recemment montre que ce regime pauvre en proteines previent les augmentations caracteristiques des pressions et des debits glomerulaires qui sont habituellement determinees par l'ablation renale. L'excretion proteique urinaire etait augmentee de plus de quatre fois dans les groupes 2 et 3 par rapport au groupe 1. Le regime pauvre en proteines a ete efficace pour prevenir la proteinurie dans le groupe 4. Les clearances fractionnelles des derives neutres de la peroxydase de raifort ne differaient pas entre les groupes. De meme, les clearances fractionnelles de dextran neutre d'un rayon moleculaire allant jusqu'a 38 A ne differaient pas statistiquement dans les groupes 1, 2, et 3. Toutefois les modifications hemodynamiques presentes chez ces animaux ayant une ablation renale permettent de prevoir des reductions des clearances fractionnelles des macromolecules neutres; ainsi, l'absence de changement observe de ces clearances fractionnelles suggere la presence d'un defaut glomerulaire compensatoire concernant la selectivite en fonction de la taille. En accord avec cette prediction, les clearances fractionnelles des dextran d'un rayon superieur a 38 A etaient augmentees dans les groupes 2 et 3 par rapport au groupe 1. Des etudes avec de la peroxydase de raifort chargee et du sulfate de dextran ont egalement demontre un defaut de la selectivite en fonction de la charge des capillaires glomerulaires, aboutissant a une augmentation des clearances fractionnelles des macromolecules anioniques dans les groupes 2 et 3. Comme pour la proteinuric, le groupe 4 etait protege de cette anomalie, comme le montrait une faible elevation de la clearance fractionnelle de la peroxydase de raifort anionique qui etait toutefois non significativement differente de celle du groupe 1. Des modifications structurales marquees des glomerules restants etaient presentes dans les groupes 2 et 3. Les modifications les plus marquees de ce dernier groupe comportaient un detachement focal et segmentaire des cellules endothelials et epitheliales de la membrane basale, et une augmentation progressive de la matrice et de la cellularite mesangiale. Les molecules de ferritine native s'accumulaient de facon marquee dans le mesangium des rats des groupes 2 et 3. Les animaux du groupe 4 etaient proteges de cette accumulation et des modifications structurales decrites dans les groupes 2 et 3. Ces resultats indiquent ainsi que la proteinurie de rats soumis a une reduction importante de la masse renale est associee a des anomalies des proprietes de selectivite en fonction de la taille et de la charge des capillaires glomerulaires. Ces modifications de permselectivite coincident avec des alterations structurales de la paroi capillaire et l'accumulation mesangiale de fibrine et de ferritine administrees par voie exogene. Un regime pauvre en proteines est remarquablement efficace pour reduire ces anomalies fonctionnelles et anatomiques. Ainsi, nos resultats suggerent que des anomalies specifiques de la structure et de la permselectivite des glomerulaires accompagnent les alterations hemodynamiques glomerulaires qui surviennent dans les nephrons restants, et que ces lesions sont largement prevenues lorsque les modifications hemodynamiques sont attenuees.

The chronic effects of dietary protein on renal structure and function were studied in rats with normal and reduced renal mass. Control rats with two kidneys were compared with unilaterally nephrectomized rats, and with one and one-third nephrectomized rats obtained by unilateral nephrectomy and infarction of one-third of the remaining kidney. Rats at each level of renal mass were maintained on chow containing either 6% or 40% protein content. Separate cohorts of rats were studied four and eight months after ablation and institution of these dietary regimens. At both time intervals and at all levels of renal mass, rats fed the high protein diet had higher average values for GFR than comparable animals fed the low protein chow. Within each of the dietary regimens the animals with loss of renal mass developed greater prevalences of sclerotic glomeruli by eight months. Furthermore, at each level of initial renal mass, rats eating the high protein diet had a greater prevalence of sclerotic glomeruli than those on the low protein diet. Similarly, rats on the high protein diet had greater rates of protein excretion than those on the low protein diet at each degree of ablation. The prevalence of sclerosed glomeruli increased between four and eight months in each group. Thus, the extent of renal injury as manifested by proteinuria and glomerular sclerosis was directly related to the degree of initial loss of renal mass, and dietary protein restriction retarded these manifestations of injury across a wide range of initial renal mass.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

Chronic kidney disease (CKD) occurs commonly in patients with cardiovascular disease. In addition, CKD is a risk factor for the development and progression of cardiovascular disease. In this advisory, we present recommendations for the detection of CKD in patients with cardiovascular disease. CKD can be reliably detected with the combined use of the Modification of Diet in Renal Disease equation to estimate glomerular filtration rate and a sensitive test to detect microalbuminuria. All patients with cardiovascular disease should be screened for evidence of kidney disease with these two determinations.

Background and objectives Numerous uremic solutes are derived from the action of colon microbes. Two such solutes, indoxyl sulfate and p-cresol sulfate, have been associated with adverse outcomes in renal failure. This study tested whether increasing dietary fiber in the form of resistant starch would lower the plasma levels of these solutes in patients on hemodialysis. Design, setting, participants, & measurements Fifty-six patients on maintenance hemodialysis were randomly assigned to receive supplements containing resistant starch (n=28) or control starch (n=28) daily for 6 weeks in a study conducted between October 2010 and May 2013. Of these, 40 patients (20 in each group) completed the study and were included in the final analysis. Plasma indoxyl sulfate and p-cresol sulfate levels were measured at baseline and week 6. Results Increasing dietary fiber for 6 weeks significantly reduced the unbound, free plasma level of indoxyl sulfate (median −29% [25th percentile, 75th percentile, −56, −12] for fiber versus −0.4% [−20, 34] for control, P=0.02). The reduction in free plasma levels of indoxyl sulfate was accompanied by a reduction in free plasma levels of p-cresol sulfate (r=0.81, P<0.001). However, the reduction of p-cresol sulfate levels was of lesser magnitude and did not achieve significance (median −28% [−46, 5] for fiber versus 4% [−28, 36] for control, P=0.05). Conclusions Increasing dietary fiber in hemodialysis patients may reduce the plasma levels of the colon-derived solutes indoxyl sulfate and possibly p-cresol sulfate without the need to intensify dialysis treatments. Further studies are required to determine whether such reduction provides clinical benefits.