PurposeGenetic testing is an integral diagnostic component of pediatric medicine. Standard of care is often a time-consuming stepwise approach involving chromosomal microarray analysis and targeted gene sequencing panels, which can be costly and inconclusive. Whole-genome sequencing (WGS) provides a comprehensive testing platform that has the potential to streamline genetic assessments, but there are limited comparative data to guide its clinical use.MethodsWe prospectively recruited 103 patients from pediatric non-genetic subspecialty clinics, each with a clinical phenotype suggestive of an underlying genetic disorder, and compared the diagnostic yield and coverage of WGS with those of conventional genetic testing.ResultsWGS identified diagnostic variants in 41% of individuals, representing a significant increase over conventional testing results (24%; P=0.01). Genes clinically sequenced in the cohort (n=1,226) were well covered by WGS, with a median exonic coverage of 40 × ±8 × (mean ±SD). All the molecular diagnoses made by conventional methods were captured by WGS. The 18 new diagnoses made with WGS included structural and non-exonic sequence variants not detectable with whole-exome sequencing, and confirmed recent disease associations with the genes PIGG, RNU4ATAC, TRIO, and UNC13A.ConclusionWGS as a primary clinical test provided a higher diagnostic yield than conventional genetic testing in a clinically heterogeneous cohort.

Significance The unfolded protein response regulator activating transcription factor 6 ( ATF6 ) was recently identified as a novel genetic cause of the cone photoreceptor disease achromatopsia. ATF6 upregulates genes that help cells cope with endoplasmic reticulum stress. We identified the pathomechanisms of all ATF6 achromatopsia mutations. Class 1 ATF6 mutants show impaired endoplasmic reticulum (ER)-to-Golgi trafficking and diminished production of the transcriptional activator fragment. Class 2 mutants encode the intact ATF6 transcriptional activator domain with full activity. Class 3 mutants have defective basic leucine zipper (bZIP) domains with abrogated function. Patient fibroblasts show increased apoptosis after ER stress. Our findings reveal that human ATF6 mutations interrupt distinct steps of ATF6 activation. ER stress-associated damage may underlie the pathology of achromatopsia arising from ATF6 .

Background Bardet‐Biedl syndrome (BBS) is a rare syndromic ciliopathy characterized with retinal degeneration and a broad range of systemic features. Twenty-six BBS-associated genes have been identified to date and clinical genetic testing resolves around 80% of the cases. Two BBS cases unsolved by clinical genetic testing were recruited to identify causative variants using next-generation sequencing.

Introduction Familial exudative vitreoretinopathy (FEVR) is a rare inherited disorder characterized by abnormal retinal vascular development. While it typically presents in childhood, distinguishing it from retinoblastoma in young infants can be challenging, especially in cases with asymmetric and advanced manifestations.