Background & AimsExclusive enteral nutrition (EEN) is recommended for children with mild to moderate Crohn’s disease (CD), but implementation is challenging. We compared EEN with the CD exclusion diet (CDED), a whole-food diet coupled with partial enteral nutrition (PEN), designed to reduce exposure to dietary components that have adverse effects on the microbiome and intestinal barrier.MethodsWe performed a 12-week prospective trial of children with mild to moderate CD. The children were randomly assigned to a group that received CDED plus 50% of calories from formula (Modulen, Nestlé) for 6 weeks (stage 1) followed by CDED with 25% PEN from weeks 7 to 12 (stage 2) (n = 40, group 1) or a group that received EEN for 6 weeks followed by a free diet with 25% PEN from weeks 7 to 12 (n = 38, group 2). Patients were evaluated at baseline and weeks 3, 6, and 12 and laboratory tests were performed; 16S ribosomal RNA gene (V4V5) sequencing was performed on stool samples. The primary endpoint was dietary tolerance. Secondary endpoints were intention to treat (ITT) remission at week 6 (pediatric CD activity index score below 10) and corticosteroid-free ITT sustained remission at week 12.ResultsFour patients withdrew from the study because of intolerance by 48 hours, 74 patients (mean age 14.2 ± 2.7 years) were included for remission analysis. The combination of CDED and PEN was tolerated in 39 children (97.5%), whereas EEN was tolerated by 28 children (73.6%) (P = .002; odds ratio for tolerance of CDED and PEN, 13.92; 95% confidence interval [CI] 1.68–115.14). At week 6, 30 (75%) of 40 children given CDED plus PEN were in corticosteroid-free remission vs 20 (59%) of 34 children given EEN (P = .38). At week 12, 28 (75.6%) of 37 children given CDED plus PEN were in corticosteroid-free remission compared with 14 (45.1%) of 31 children given EEN and then PEN (P = .01; odds ratio for remission in children given CDED and PEN, 3.77; CI 1.34–10.59). In children given CDED plus PEN, corticosteroid-free remission was associated with sustained reductions in inflammation (based on serum level of C-reactive protein and fecal level of calprotectin) and fecal Proteobacteria.ConclusionCDED plus PEN was better tolerated than EEN in children with mild to moderate CD. Both diets were effective in inducing remission by week 6. The combination CDED plus PEN induced sustained remission in a significantly higher proportion of patients than EEN, and produced changes in the fecal microbiome associated with remission. These data support use of CDED plus PEN to induce remission in children with CD. Clinicaltrials.gov no: NCT01728870. Exclusive enteral nutrition (EEN) is recommended for children with mild to moderate Crohn’s disease (CD), but implementation is challenging. We compared EEN with the CD exclusion diet (CDED), a whole-food diet coupled with partial enteral nutrition (PEN), designed to reduce exposure to dietary components that have adverse effects on the microbiome and intestinal barrier. We performed a 12-week prospective trial of children with mild to moderate CD. The children were randomly assigned to a group that received CDED plus 50% of calories from formula (Modulen, Nestlé) for 6 weeks (stage 1) followed by CDED with 25% PEN from weeks 7 to 12 (stage 2) (n = 40, group 1) or a group that received EEN for 6 weeks followed by a free diet with 25% PEN from weeks 7 to 12 (n = 38, group 2). Patients were evaluated at baseline and weeks 3, 6, and 12 and laboratory tests were performed; 16S ribosomal RNA gene (V4V5) sequencing was performed on stool samples. The primary endpoint was dietary tolerance. Secondary endpoints were intention to treat (ITT) remission at week 6 (pediatric CD activity index score below 10) and corticosteroid-free ITT sustained remission at week 12. Four patients withdrew from the study because of intolerance by 48 hours, 74 patients (mean age 14.2 ± 2.7 years) were included for remission analysis. The combination of CDED and PEN was tolerated in 39 children (97.5%), whereas EEN was tolerated by 28 children (73.6%) (P = .002; odds ratio for tolerance of CDED and PEN, 13.92; 95% confidence interval [CI] 1.68–115.14). At week 6, 30 (75%) of 40 children given CDED plus PEN were in corticosteroid-free remission vs 20 (59%) of 34 children given EEN (P = .38). At week 12, 28 (75.6%) of 37 children given CDED plus PEN were in corticosteroid-free remission compared with 14 (45.1%) of 31 children given EEN and then PEN (P = .01; odds ratio for remission in children given CDED and PEN, 3.77; CI 1.34–10.59). In children given CDED plus PEN, corticosteroid-free remission was associated with sustained reductions in inflammation (based on serum level of C-reactive protein and fecal level of calprotectin) and fecal Proteobacteria. CDED plus PEN was better tolerated than EEN in children with mild to moderate CD. Both diets were effective in inducing remission by week 6. The combination CDED plus PEN induced sustained remission in a significantly higher proportion of patients than EEN, and produced changes in the fecal microbiome associated with remission. These data support use of CDED plus PEN to induce remission in children with CD. Clinicaltrials.gov no: NCT01728870.

Abstract Objective We aimed to provide an evidence-supported update of the ECCO-ESPGHAN guideline on the medical management of paediatric Crohn’s disease [CD]. Methods We formed 10 working groups and formulated 17 PICO-structured clinical questions [Patients, Intervention, Comparator, and Outcome]. A systematic literature search from January 1, 1991 to March 19, 2019 was conducted by a medical librarian using MEDLINE, EMBASE, and Cochrane Central databases. A shortlist of 30 provisional statements were further refined during a consensus meeting in Barcelona in October 2019 and subjected to a vote. In total 22 statements reached ≥ 80% agreement and were retained. Results We established that it was key to identify patients at high risk of a complicated disease course at the earliest opportunity, to reduce bowel damage. Patients with perianal disease, stricturing or penetrating behaviour, or severe growth retardation should be considered for up-front anti-tumour necrosis factor [TNF] agents in combination with an immunomodulator. Therapeutic drug monitoring to guide treatment changes is recommended over empirically escalating anti-TNF dose or switching therapies. Patients with low-risk luminal CD should be induced with exclusive enteral nutrition [EEN], or with corticosteroids when EEN is not an option, and require immunomodulator-based maintenance therapy. Favourable outcomes rely on close monitoring of treatment response, with timely adjustments in therapy when treatment targets are not met. Serial faecal calprotectin measurements or small bowel imaging [ultrasound or magnetic resonance enterography] are more reliable markers of treatment response than clinical scores alone. Conclusions We present state-of-the-art guidance on the medical treatment and long-term management of children and adolescents with CD.

The contemporary management of ambulatory ulcerative colitis (UC) continues to be challenging with ∼20% of children needing a colectomy within childhood years. We thus aimed to standardize daily treatment of pediatric UC and inflammatory bowel diseases (IBD)-unclassified through detailed recommendations and practice points.These guidelines are a joint effort of the European Crohn's and Colitis Organization (ECCO) and the Paediatric IBD Porto group of European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). An extensive literature search with subsequent evidence appraisal using robust methodology was performed before 2 face-to-face meetings. All 40 included recommendations and 86 practice points were endorsed by 43 experts in Paediatric IBD with at least an 88% consensus rate.These guidelines discuss how to optimize the use of mesalamine (including topical), systemic and locally active steroids, thiopurines and, for more severe disease, biologics. The use of other emerging therapies and the role of surgery are also covered. Algorithms are provided to aid therapeutic decision-making based on clinical assessment and the Paediatric UC Activity Index (PUCAI). Advice on contemporary therapeutic targets incorporating the use of calprotectin and the role of therapeutic drug monitoring are presented, as well as other management considerations around pouchitis, extraintestinal manifestations, nutrition, growth, psychology, and transition. A brief section on disease classification using the PIBD-classes criteria and IBD-unclassified is also part of these guidelines.These guidelines provide a guide to clinicians managing children with UC and IBD-unclassified management to provide modern management strategies while maintaining vigilance around appropriate outcomes and safety issues.

Background. Vitamin D, an important modulator of the immune system, has been shown to protect mucosal barrier homeostasis. This study investigates the effects of vitamin D deficiency on infection-induced changes in intestinal epithelial barrier function in vitro and on Citrobacter rodentium–induced colitis in mice.

We have read with great interest the FDA's draft for comments, "Guidance for Industry Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Developing Drugs for Treatment" (July 2024, https://www.fda.gov/media/180126/download). The Pediatric IBD Porto Group of the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) appreciates the FDA's efforts to provide comprehensive guidance for the clinical development of drugs targeting pediatric inflammatory bowel disease (PIBD). Given the FDA's global influence on PIBD trials, we feel it is important that we also contribute our input despite our European location. The Porto and Interest groups of ESPGHAN includes all major research-active PIBD centers in Europe from countries of over half a billion population. Leading these centers, 95 international pediatric IBD experts signed this letter following iterative discussions and it is presented in full consensus. We share the concern expressed in the FDA draft regarding the unacceptable long lag between adult and pediatric drug approval in IBD. For instance, it has been over a decade since vedolizumab was approved for adults, yet it remains unapproved for pediatric use. Astonishingly, while there are 13 biologics approved for IBD treatment in adults, only 2 are currently approved for pediatric patients. This disparity leads to poor access to effective drugs for children and, when used off-label, results in unestablished dosing. Overall, children with IBD worldwide are denied optimal therapy leading to harm. There are numerous positive points in the FDA draft, for which we are grateful. Nonetheless, we have concerns regarding other aspects of the draft, particularly the limited implementation of the notion that efficacy can be fully extrapolated from adult trials. This relates to number and type of required pediatric trials, the choice of invasive procedures in the trials, and ensuring effective dosing for all participants in the trials. Efficacy extrapolation: The FDA draft rightly acknowledges extrapolation of efficacy from adult to pediatrics: "In general, the pathophysiology, disease characteristics, and response to treatment of ulcerative colitis (UC) or Crohn's disease (CD) are sufficiently similar between adult and pediatric patients to support extrapolation of efficacy from adequate and well-controlled trials in adult subjects for the same indication." We suggest implementing this notion by focusing on pharmacokinetics (PK) studies for exploring dosing especially in the youngest age group. In turn this also calls into question the requirement for extended invasive procedures, detailed in the next comment. Frequency and type of endoscopic procedures: We urge the FDA to reconsider the relatively new requirement for three invasive procedures in 1 year, particularly those requiring bowel cleanout (i.e., ileocolonoscopies), in both CD and UC. We suggest that after induction, proxy measures, such as the Mucosal Inflammation Noninvasive (MINI) index, fecal calprotectin, and bowel ultrasound, can supplement PCDAI in CD and the PUCAI/partial Mayo score/TUMMY-UC PRO in UC. Regardless, we see no role for full colonoscopy in UC since short sigmoidoscopy is sufficient for assessing endoscopic response and healing. Dosing considerations: Being "half placebo," avoid doses that have shown to be suboptimal in prior adult trials. It is ethically problematic, places children at risk of harm from disease progression and poses feasibility barriers on enrollment since the drugs in pediatric studies are typically available in most Western countries as off-label using the known effective dosing. Efficacy extrapolation: being the most important point, on which other recommendations can be based upon. The draft acknowledges in general the appropriateness of extrapolation of efficacy from adult to pediatrics as quoted above. However, it seems that the full implication of this notion has not been embraced. Early weaning of corticosteroids. Shortening washout periods, even if a previously failed biologic drug still has measurable blood levels. This will reduce risk of complications due to untreated active disease before randomization. Avoiding placebo arms. Embracing Bayesian approaches to analyses. As outlined in the FDA draft, evidence indicates that pediatric patients with IBD exhibit similar responses to treatments as adults and share similar biological etiology. There has been no precedent of an IBD drug being effective in adults but not in children, suggesting that full extrapolation of efficacy is scientifically justified, which is widely endorsed by pediatric gastroenterologists worldwide. Post hoc analyses of several adult studies have shown similar responses regardless of the age of onset of IBD. Full extrapolation of efficacy from adult trials is the pivot from which approval process for pediatric medications can be facilitated. This approach avoids the need for large, yet still underpowered, pediatric efficacy trials. On the other hand, dosing can be extrapolated only to adolescents with similar weight and height as adults. Therefore, pediatric studies could primarily focus on generating robust PK and pharmacodynamics (PD) data, which are crucial for determining appropriate dosing and safety in young children. Children weighing less than 30 kg have different drug metabolisms compared to adolescents and adults and thus simple extrapolation of dosing from adults is inaccurate. Real-world experience suggests that younger children require higher equivalent doses than approved in the label to reach the same drug levels.1, 2 Even within the registration trials themselves, lower drug levels were measured in children <30 kg treated with doses that were modeled from adults, including for adalimumab,3 golimumab,4 etrolizumab,5 and vedolizumab.6, 7 However, no conclusions could be drawn from these differences given the small sample size of the youngest age group. Pediatric trials typically fail to include sufficient numbers of younger children, leading to inadequate data on appropriate dosing and safety for this critical group. This lack of data can result in suboptimal dosing strategies, impacting treatment efficacy and safety. One properly designed Phase 2/3 trial focusing on PK/PD may be sufficient in the setup of full extrapolation for efficacy, ensuing a sufficient sample size of children <40 kg and especially <30 kg. This will facilitate the collection of critical data needed for optimal dosing in children. The study may be open label and not randomized. It will ensure rapid enrollment of sufficient sample sizes, governed by accepting full extrapolation of efficacy from a previously performed well-designed trial in adults. Additionally, large early postmarketing surveillance cohorts should be mandated for supplementing effectiveness, dosing, and safety data. The requirement for three invasive procedures within 1 year, especially when needing bowel cleanouts for ileocolonoscopies, imposes substantial physical and psychological stress on pediatric patients. These procedures require full anesthesia in children (compared with sigmoidoscopy which can be often done with sedation), while increasing the risks of the procedure. Each cleanout involves fasting (24 h of clear fluids only), diarrhea, nausea, fatigue, loss of two school days, and poor sleep, which are particularly distressing for young children and their caregivers. This can intensify the already high reluctance of families to participate in clinical trials. Children with IBD face significant psychosocial challenges, and the additional burden of multiple colonoscopies can further impact their overall well-being. Therefore, these should be performed in the research setting only if the added value is significant compared with less invasive alternatives. Although the clinical trial setup is fundamentally different than clinical practice, any invasive and distressing procedure in children must be clearly justified. However, once extrapolation of efficacy from adults has been accepted and the pediatric trials are anyway underpowered for proving effectiveness, then efficacy endpoints are used mainly for benchmarking the findings from adults. Along these lines, the added benefit of postinduction endoscopic evaluation in addition to the 54-week procedure, and of full colonoscopy over a short sigmoidoscopy in UC, provides little added benefit. In CD, current pediatric guidelines recommend an ileocolonoscopy before initiating biologics and after 6–12 months to allow enough time for maximal effect on endoscopic healing. This practice is designed to minimize the burden on patients while still providing necessary medical oversight. The postinduction ileocolonoscopy is too early for assessing the full extent of effectiveness of the drug on endoscopic healing which will be captured after 54 weeks. Therefore, the risks and significant discomfort of the procedure outweigh its potential benefits. Noninvasive objective measures could supplement the response by the PCDAI in CD, including the MINI index, calprotectin, and bowel ultrasound/magnetic resonance enterography (MRE). The former has been validated in several pediatric studies and is closely associated with endoscopic healing in pediatric CD. In UC, there is currently no evidence to suggest that colonoscopy provides significant added value over sigmoidoscopy in assessing response to treatment in pediatric UC. Moreover, unlike in CD, clinical disease activity indices have a strong correlation with inflammatory degree and endoscopic healing (e.g., ρ ~0.7–0.8 for the PUCAI in several independent studies) and the combination with fecal calprotectin improves the accuracy further. The difference in emotional and psychological burden between sigmoidoscopy and full colonoscopy for the children, is significant. While the former can be completed after 8 h of clear fluids without oral cleanout, and often with light sedation, the latter involves 24 h of clear fluids, laxatives, full anesthesia, and higher risks. Balancing the questionable benefit with the significant increased burden, it is our stance that sigmoidoscopy is sufficient in UC trials, preferably 2- at baseline and Week 54. Subjecting children to invasive procedures for research purposes without strong justification raises ethical concerns since the threshold for a decision to accept extra risk/discomfort by a legal guardian is higher than when adults consent for themselves. The incremental gain from additional postinduction ileocolonoscopy, when adult data could provide analogous insights, is questionable. One at baseline and one at 1 year. Use MINI index, bowel US/MRE, fecal calprotectin, and CRP postinduction to supplement PCDAI response. In UC, utilize sigmoidoscopies (as opposed to full colonoscopy) at baseline and 1 year, with postinduction response assessed by the partial Mayo score, PUCAI and the newly validated TUMMY-UC patient-reported outcome for pediatric UC. We welcome the FDA guidance to avoid placebo in pediatric trials, as another implication of full extrapolation of efficacy. However, the requirement to test two doses in a randomized trial, leads to protocols with "half placebo," meaning testing equivalent doses proven to be suboptimal in prior adult trials. This, because pharma and clinicians are usually reluctant to test doses higher than proven in adults for safety reasons. Since extrapolation of efficacy is obtained from these trials, providing suboptimal dosing again is ethically problematic. Moreover, as outlined above, children <30 kg on average need higher per/kg dosing than adults, as shown for all monoclonal biologics thus far. For ethical and feasibility reasons, sham injections/infusion to maintain blinding in children should be avoided unless a significant merit exists. In pediatric IBD trials, accepting extrapolation means that blinding has minimal benefit since, anyway, the trials are underpowered to show any meaningful differences between the groups. Studies focusing on PK and drug levels do not require blinding. Besides ethical and scientific reasons, the feasibility of a trial with a suboptimal dose arm or with sham injections/infusions is significantly hampered. This is because, in many Western countries, the drugs are available off-label in children once approved in adults. Parents will likely choose treating with accepted dosing outside the trial rather than risking receiving suboptimal dose of the drug. We kindly suggest that the FDA recommends against arms using doses proven to be suboptimal in adult studies. This will prevent exposing children to ineffective treatments and risk of harm from progression of disease. It will ensure ethical and feasible trials as well as that the data collected are meaningful and relevant. If comparing two doses, both should be at least the equivalent dose approved for adults following the adult RCTs. We recommend "early escape" in active children, as early as 1 week, rather than waiting for weeks with active disease as commonly seen in protocols. This will reduce the risk of harm from untreated active disease. Additionally, avoid sham injections/infusions. We urge the FDA to embrace the full implication of extrapolation of efficacy from adult trials by recommending one trial focusing on PK and on younger children with dosing at a minimum proved effective in adults. Based on this focus and accepting extrapolation of efficacy we also suggest reconsidering the requirement for three ileocolonoscopies within a year. By focusing pediatric trials on safety and effective dosing, while reducing the burden of invasive procedures, we can ensure that children with IBD receive timely access to effective treatments while maintaining high ethical and scientific standards. We look forward to continued collaboration with the FDA to refine these guidelines and improve the clinical trial process for pediatric IBD. The authors declare no conflict of interest. ESPGHAN is not responsible for the practices of physicians and provides guidelines and position papers as indicators of best practice only. Diagnosis and treatment are at the discretion of the healthcare provider.

Abstract Anaemia is a frequent consequence of many gastrointestinal (GI) diseases in children and it can even be the initial presenting symptom of underlying chronic GI disease. The definition of anaemia is age and gender‐dependent and it can be classified based on pathophysiology, red cell morphology, and clinical presentation. Although nutritional deficiencies, including GI malabsorption of nutrients and GI bleeding, play a major role, other pathophysiologic mechanisms seen in chronic GI diseases, whether inflammatory (e.g., inflammatory bowel disease) or not (e.g., coeliac disease and dysmotility), are causing anaemia. Drugs, such as proton pump inhibitors, mesalamine, methotrexate and sulfasalazine, are also a potential cause of anaemia. Not uncommonly, due to a combination of factors, such as iron deficiency and a chronic inflammatory state, the underlying pathophysiology may be difficult to decipher and a broad diagnostic work‐up is required. The goal of treatment is correction of anaemia by supplementation of iron and vitamins. The first therapeutic step is to treat the underlying cause of anaemia including bleeding control, restoration of intestinal integrity and reduction of inflammatory burden. The route of iron and vitamin supplementation is guided by the severity of anaemia.