We report the discovery of a claudin-low molecular subtype of high-grade bladder cancer that shares characteristics with the homonymous subtype of breast cancer. Claudin-low bladder tumors were enriched for multiple genetic features including increased rates of RB1, EP300, and NCOR1 mutations; increased frequency of EGFR amplification; decreased rates of FGFR3, ELF3, and KDM6A mutations; and decreased frequency of PPARG amplification. While claudin-low tumors showed the highest expression of immune gene signatures, they also demonstrated gene expression patterns consistent with those observed in active immunosuppression. This did not appear to be due to differences in predicted neoantigen burden, but rather was associated with broad upregulation of cytokine and chemokine levels from low PPARG activity, allowing unopposed NFKB activity. Taken together, these results define a molecular subtype of bladder cancer with distinct molecular features and an immunologic profile that would, in theory, be primed for immunotherapeutic response.

Abstract The uniqueness in each person’s cancer cells and variation in immune infiltrates means that each tumor represents a unique problem, but therapeutic targets can be found among their shared features. Radiation therapy alters the interaction between the cancer cells and the stroma through release of innate adjuvants. The extranuclear DNA that can result from radiation damage of cells can result in production of the second messenger cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate (cGAMP) by cyclic GMP-AMP synthase (cGAS). In turn, cGAMP can activate the innate sensor stimulator of interferon genes (STING), resulting in innate immune activation. Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (Enpp1) is a phosphodiesterase that can be expressed by cancer cells that can degrade cGAMP, thus can decrease or block STING activation following radiation therapy, impairing the innate immunity that is critical to support adaptive immune control of tumors. We observed that many human and murine cancer cells lack Enpp1 expression, but that Enpp1 is expressed in cells of the tumor stroma where it limits tumor control by radiation therapy. We demonstrate in preclinical models the efficacy of a novel Enpp1 inhibitor and show that this inhibitor improves tumor control by radiation even where the cancer cells lack Enpp1. This mechanism requires STING and type I interferon (IFN) receptor expression by non-cancer cells and is dependent on CD8 T cells as a final effector mechanism of tumor control. This suggests that Enpp1 inhibition may be an effective partner for radiation therapy regardless of whether cancer cells express Enpp1. This broadens the potential patient base for whom Enpp1 inhibitors can be applied to improve innate immune responses following radiation therapy.

This study evaluated the impact of aspirin on the biochemical recurrence (BCR) rate following robot-assisted radical prostatectomy (RARP) in patients. A database search identified patients who underwent RARP for pT2-3N0M0 disease at any of 25 centers between 2011 and 2022, categorized into aspirin (n = 350) and control groups (n = 5857). Adjustment by 1:1 propensity score matching (PSM) and Mahalanobis distance matching (MDM) created 350 matched pairs. The effect of aspirin on the BCR rate was evaluated by analysis of BCR-free survival. After PSM and MDM, the 3-year BCR-free rate was significantly better in the aspirin group (85.0%, 95% confidence interval [CI] 80.8–89.4) than in the control group (PSM, 74.5%, 95% CI 66.5–83.5, p = 0.021; MDM, 74.7%, 95% CI 66.3–84.3, p = 0.037). In the analysis of high-risk subgroups, patients in the aspirin group with an ISUP (International Society of Urological Pathology) grade ≥ 4 had a significantly lower recurrence rate in both matched groups (PSM, hazard ratio 0.44, 95% CI 0.22–0.88; MDM, hazard ratio 0.45, 95% CI 0.23–0.90). In conclusion, this study suggests that aspirin could enhance BCR-free survival post-RARP, especially in patients with higher ISUP grades.

To determine the effects of prophylactic urethrectomy (PU) on oncological and perioperative outcomes in patients with bladder cancer (BC) undergoing radical cystectomy (RC).

PURPOSE Circulating tumor DNA (ctDNA) analysis is an alternative to tissue biopsy for genotyping in various cancers. We aimed to establish a plasma ctDNA sequencing assay, then evaluate its clinical utility in advanced urothelial cancer (UC). MATERIALS AND METHODS This study included 82 patients with muscle-invasive or metastatic UC. A total of 158 blood samples and 73 tumor tissue samples were sequenced using our designed panel covering 53 UC-relevant genes and TERT promoter. We investigated the association between the proportion of ctDNA in total cell-free DNA (ctDNA fraction) and response to pembrolizumab treatment. ctDNA dynamics were explored during systemic therapy. RESULTS In paired tissue-ctDNA samples with estimated tumor fraction, half (50.2%) of the somatic mutations were shared between both sources, while some (17.6%) mutations were found only in ctDNA. In the metastatic setting, on-treatment increase in ctDNA fraction during pembrolizumab treatment was significantly associated with a poor response rate (18.7% v 76.1%; P = .001) and progression-free survival (median 2.8 v 9.8 months; P < .001). A comparison of cancer cell fraction, the fraction of tumor cells carrying somatic mutations, between pembrolizumab initiation and on-treatment showed a strong correlation among patients where ctDNA fraction increased during treatment ( r = 0.73). By contrast, no correlation was observed in patients without ctDNA fraction increase ( r = 0.09). Most mutations newly detected at pembrolizumab resistance have already been identified in tumor tissues at earlier stages. CONCLUSION Our newly established assay is suitable for assessing the genomic profile of ctDNA in patients with advanced UC. Our data may support future analyses of prognostic or predictive biomarkers for UC.