Treatment of cocaine addiction is hampered by high rates of relapse even after prolonged drug abstinence. This relapse to compulsive cocaine use can be triggered by re-exposure to cocaine1, by re-exposure to stimuli previously associated with cocaine2 or by exposure to stress3. In laboratory rats, similar events reinstate cocaine seeking after prolonged withdrawal periods4,5,6, thus providing a model to study neuronal mechanisms underlying the relapse to cocaine. The endocannabinoid system has been implicated in a number of neuropsychiatric conditions, including drug addiction7,8. The active ingredient of marijuana, Δ9-tetrahydrocannabinol, activates the mesolimbic dopamine (DA) reward system9,10 and has rewarding effects in preclinical models of drug abuse8,11,12. We report here that the synthetic cannabinoid agonist, HU210 (ref. 13), provokes relapse to cocaine seeking after prolonged withdrawal periods. Furthermore, the selective CB1 receptor antagonist, SR141716A (ref. 14), attenuates relapse induced by re-exposure to cocaine-associated cues or cocaine itself, but not relapse induced by exposure to stress. These data reveal an important role of the cannabinoid system in the neuronal processes underlying relapse to cocaine seeking, and provide a rationale for the use of cannabinoid receptor antagonists for the prevention of relapse to cocaine use.

Although heavy smoking has been associated with impulsivity in humans, it is not clear whether poor impulse control represents a risk factor in the etiology of nicotine dependence.To address this issue, rats were selected on the basis of individual differences in impulsivity in the delayed reward task (impulsive choice) and the 5-choice serial reaction time task (impulsive action). Subsequently, rats were subjected to a nicotine self-administration (SA) paradigm tailored to measure the motivational properties of nicotine and nicotine-associated stimuli. In separate groups, differences in electrically evoked dopamine release in slice preparations obtained from several mesolimbic brain regions were determined.Impulsive action was associated with an enhanced motivation to initiate and maintain nicotine SA. In contrast, impulsive choice predicted a diminished ability to inhibit nicotine seeking during abstinence and an enhanced vulnerability to relapse upon re-exposure to nicotine cues. Impulsive action was associated with reduced dopamine release in the accumbens core and impulsive choice with reduced dopamine release in accumbens core, shell, and medial prefrontal cortex.The strong association between sub-dimensions of impulsivity and nicotine SA implies that interventions aimed to improve impulse control might help to reduce susceptibility to nicotine dependence and/or lead to successful smoking cessation.

Background Impulsive decision making, apparent as intolerance for reinforcement delay, is prominent in attention-deficit/hyperactivity disorder. Commonly prescribed for this condition, amphetamine (Adderall), reduces impulsive decision making; however, the neuropharmacologic mechanism of this effect of amphetamine is unclear. Methods We investigated the involvement of dopaminergic and noradrenergic neurotransmission in impulsive decision making in rats, using a delayed reward task. Results Amphetamine and methylphenidate decreased impulsive decision making, which was mimicked by the selective dopamine reuptake inhibitor GBR 12909 but not by the noradrenaline reuptake inhibitor desipramine. Impulsive choice was increased by the dopamine D1 receptor antagonist SCH-23390 but not the dopamine D2 receptor antagonist eticlopride. The effect of amphetamine on impulsive choice was attenuated by pretreatment with eticlopride, whereas amphetamine retained its effect on impulsivity in the presence of SCH-23390. The α2 adrenoceptor agonist clonidine increased impulsivity, but the α1 adrenoceptor agonist phenylephrine did not affect impulsive decision making. Conclusions These data demonstrate an important role for dopaminergic neurotransmission in impulsive decision making, whereby tolerance to delay of reinforcement depends on dopamine D1 receptor activation. Activation of dopamine D2 receptors appears to mediate the beneficial effects of amphetamine on impulsive behavior. Noradrenergic neurotransmission may play a minor role in impulsive choice. Impulsive decision making, apparent as intolerance for reinforcement delay, is prominent in attention-deficit/hyperactivity disorder. Commonly prescribed for this condition, amphetamine (Adderall), reduces impulsive decision making; however, the neuropharmacologic mechanism of this effect of amphetamine is unclear. We investigated the involvement of dopaminergic and noradrenergic neurotransmission in impulsive decision making in rats, using a delayed reward task. Amphetamine and methylphenidate decreased impulsive decision making, which was mimicked by the selective dopamine reuptake inhibitor GBR 12909 but not by the noradrenaline reuptake inhibitor desipramine. Impulsive choice was increased by the dopamine D1 receptor antagonist SCH-23390 but not the dopamine D2 receptor antagonist eticlopride. The effect of amphetamine on impulsive choice was attenuated by pretreatment with eticlopride, whereas amphetamine retained its effect on impulsivity in the presence of SCH-23390. The α2 adrenoceptor agonist clonidine increased impulsivity, but the α1 adrenoceptor agonist phenylephrine did not affect impulsive decision making. These data demonstrate an important role for dopaminergic neurotransmission in impulsive decision making, whereby tolerance to delay of reinforcement depends on dopamine D1 receptor activation. Activation of dopamine D2 receptors appears to mediate the beneficial effects of amphetamine on impulsive behavior. Noradrenergic neurotransmission may play a minor role in impulsive choice.

Maladaptive impulsivity is a core symptom in various psychiatric disorders. However, there is only limited evidence available on whether different measures of impulsivity represent largely unrelated aspects or a unitary construct. In a cross-species translational study, thirty rats were trained in impulsive choice (delayed reward task) and impulsive action (five-choice serial reaction time task) paradigms. The correlation between those measures was assessed during baseline performance and after pharmacological manipulations with the psychostimulant amphetamine and the norepinephrine reuptake inhibitor atomoxetine. In parallel, to validate the animal data, 101 human subjects performed analogous measures of impulsive choice (delay discounting task, DDT) and impulsive action (immediate and delayed memory task, IMT/DMT). Moreover, all subjects completed the Stop Signal Task (SST, as an additional measure of impulsive action) and filled out the Barratt impulsiveness scale (BIS-11). Correlations between DDT and IMT/DMT were determined and a principal component analysis was performed on all human measures of impulsivity. In both rats and humans measures of impulsive choice and impulsive action did not correlate. In rats the within-subject pharmacological effects of amphetamine and atomoxetine did not correlate between tasks, suggesting distinct underlying neural correlates. Furthermore, in humans, principal component analysis identified three independent factors: (1) self-reported impulsivity (BIS-11); (2) impulsive action (IMT/DMT and SST); (3) impulsive choice (DDT). This is the first study directly comparing aspects of impulsivity using a cross-species translational approach. The present data reveal the non-unitary nature of impulsivity on a behavioral and pharmacological level. Collectively, this warrants a stronger focus on the relative contribution of distinct forms of impulsivity in psychopathology.