Human MutationVolume 29, Issue 7 p. 959-965 Research Article Parkes Weber syndrome, vein of Galen aneurysmal malformation, and other fast-flow vascular anomalies are caused by RASA1 mutations† Nicole Revencu, Nicole Revencu Laboratory of Human Molecular Genetics, de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Brussels, Belgium Center for Human Genetics, Cliniques universitaires St Luc, Université catholique de Louvain, Brussels, BelgiumSearch for more papers by this authorLaurence M. Boon, Laurence M. Boon Laboratory of Human Molecular Genetics, de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Brussels, Belgium Vascular Anomalies Centre, Division of Plastic Surgery, Cliniques universitaires St Luc, Brussels, BelgiumSearch for more papers by this authorJohn B. Mulliken, John B. Mulliken Vascular Anomalies Center, Division of Plastic Surgery and Department of Radiology, Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MassachusettsSearch for more papers by this authorOdile Enjolras, Odile Enjolras Centre Multidisciplinaire des Angiomes de l'enfant, AP-HP, Hôpital d'enfants Armand-Trousseau, Service de Chirurgie Maxillo-Faciale et Chirurgie Plastique, Paris, FranceSearch for more papers by this authorMaria Rosa Cordisco, Maria Rosa Cordisco Department of Pediatric Dermatology, Hospital de Pediatria Dr. J.P. Garrahan, Buenos Aires, ArgentinaSearch for more papers by this authorPatricia E. Burrows, Patricia E. Burrows Vascular Anomalies Center, Division of Plastic Surgery and Department of Radiology, Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MassachusettsSearch for more papers by this authorPhilippe Clapuyt, Philippe Clapuyt Department of Radiology, Cliniques universitaires Saint-Luc, Université catholique de Louvain, Brussels, BelgiumSearch for more papers by this authorFrank Hammer, Frank Hammer Department of Radiology, Cliniques universitaires Saint-Luc, Université catholique de Louvain, Brussels, BelgiumSearch for more papers by this authorJosée Dubois, Josée Dubois Department of Medical Imaging, Sainte-Justine Mother-Child University Hospital, Montreal, CanadaSearch for more papers by this authorEulalia Baselga, Eulalia Baselga Hospital de la Santa Creu I Sant Pau, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorFrancesco Brancati, Francesco Brancati IRCCS CSS, Mendel Institute, Rome, ItalySearch for more papers by this authorRobin Carder, Robin Carder Southwestern Medical Center, Dallas, TexasSearch for more papers by this authorJosé Miguel Ceballos Quintal, José Miguel Ceballos Quintal Laboratorio de Genética, Universidad Autónoma de Yucatán Mérida, Yucatán, MexicoSearch for more papers by this authorBruno Dallapiccola, Bruno Dallapiccola IRCCS CSS, Mendel Institute, Rome, ItalySearch for more papers by this authorGayle Fischer, Gayle Fischer Royal North Shore Hospital, St Leonards, AustraliaSearch for more papers by this authorIlona J. Frieden, Ilona J. Frieden Departement of Dermatology, School of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CaliforniaSearch for more papers by this authorMaria Garzon, Maria Garzon Department of Dermatology, Columbia University, New York, New YorkSearch for more papers by this authorJohn Harper, John Harper Department of Pediatric Dermatology, Great Ormond Street Hospital for Children, London, United KingdomSearch for more papers by this authorJennifer Johnson-Patel, Jennifer Johnson-Patel Robert E. Bush Naval Hospital, Twenty-nine Palms, CaliforniaSearch for more papers by this authorChristine Labrèze, Christine Labrèze Hôpital Pellegrin Enfants, Bordeaux, FranceSearch for more papers by this authorLoreto Martorell, Loreto Martorell Genetica Molecular, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorHarriet J. Paltiel, Harriet J. Paltiel Vascular Anomalies Center, Division of Plastic Surgery and Department of Radiology, Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MassachusettsSearch for more papers by this authorAnnette Pohl, Annette Pohl Zentrum fur Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Freiburg, GermanySearch for more papers by this authorJulie Prendiville, Julie Prendiville Division of Pediatric Dermatology, Department of Pediatrics, University of British Columbia, British Columbia Children's Hospital, Vancouver, CanadaSearch for more papers by this authorIsabelle Quere, Isabelle Quere Centre Hospitalier Universitaire, Montpellier, FranceSearch for more papers by this authorDawn H. Siegel, Dawn H. Siegel Departement of Dermatology, School of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CaliforniaSearch for more papers by this authorEnza Maria Valente, Enza Maria Valente IRCCS CSS, Mendel Institute, Rome, ItalySearch for more papers by this authorAnnet Van Hagen, Annet Van Hagen VU Medical Center, Amsterdam, NetherlandsSearch for more papers by this authorLiselot Van Hest, Liselot Van Hest VU Medical Center, Amsterdam, NetherlandsSearch for more papers by this authorKeith K. Vaux, Keith K. Vaux Department of Pediatrics, Division of Dysmorphology and Teratology, University of California, San Diego, San Diego, CaliforniaSearch for more papers by this authorAsuncion Vicente, Asuncion Vicente Department of Dermatology, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorLisa Weibel, Lisa Weibel Department of Pediatric Dermatology, Great Ormond Street Hospital for Children, London, United KingdomSearch for more papers by this authorDavid Chitayat, David Chitayat The Prenatal Diagnosis and Medical Genetics Program, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, CanadaSearch for more papers by this authorMiikka Vikkula, Corresponding Author Miikka Vikkula [email protected] Laboratory of Human Molecular Genetics, de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Brussels, BelgiumHuman Molecular Genetics (GEHU), de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Avenue Hippocrate 74(+5), bp. 75.39, B-1200 Brussels, BelgiumSearch for more papers by this author Nicole Revencu, Nicole Revencu Laboratory of Human Molecular Genetics, de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Brussels, Belgium Center for Human Genetics, Cliniques universitaires St Luc, Université catholique de Louvain, Brussels, BelgiumSearch for more papers by this authorLaurence M. Boon, Laurence M. Boon Laboratory of Human Molecular Genetics, de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Brussels, Belgium Vascular Anomalies Centre, Division of Plastic Surgery, Cliniques universitaires St Luc, Brussels, BelgiumSearch for more papers by this authorJohn B. Mulliken, John B. Mulliken Vascular Anomalies Center, Division of Plastic Surgery and Department of Radiology, Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MassachusettsSearch for more papers by this authorOdile Enjolras, Odile Enjolras Centre Multidisciplinaire des Angiomes de l'enfant, AP-HP, Hôpital d'enfants Armand-Trousseau, Service de Chirurgie Maxillo-Faciale et Chirurgie Plastique, Paris, FranceSearch for more papers by this authorMaria Rosa Cordisco, Maria Rosa Cordisco Department of Pediatric Dermatology, Hospital de Pediatria Dr. J.P. Garrahan, Buenos Aires, ArgentinaSearch for more papers by this authorPatricia E. Burrows, Patricia E. Burrows Vascular Anomalies Center, Division of Plastic Surgery and Department of Radiology, Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MassachusettsSearch for more papers by this authorPhilippe Clapuyt, Philippe Clapuyt Department of Radiology, Cliniques universitaires Saint-Luc, Université catholique de Louvain, Brussels, BelgiumSearch for more papers by this authorFrank Hammer, Frank Hammer Department of Radiology, Cliniques universitaires Saint-Luc, Université catholique de Louvain, Brussels, BelgiumSearch for more papers by this authorJosée Dubois, Josée Dubois Department of Medical Imaging, Sainte-Justine Mother-Child University Hospital, Montreal, CanadaSearch for more papers by this authorEulalia Baselga, Eulalia Baselga Hospital de la Santa Creu I Sant Pau, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorFrancesco Brancati, Francesco Brancati IRCCS CSS, Mendel Institute, Rome, ItalySearch for more papers by this authorRobin Carder, Robin Carder Southwestern Medical Center, Dallas, TexasSearch for more papers by this authorJosé Miguel Ceballos Quintal, José Miguel Ceballos Quintal Laboratorio de Genética, Universidad Autónoma de Yucatán Mérida, Yucatán, MexicoSearch for more papers by this authorBruno Dallapiccola, Bruno Dallapiccola IRCCS CSS, Mendel Institute, Rome, ItalySearch for more papers by this authorGayle Fischer, Gayle Fischer Royal North Shore Hospital, St Leonards, AustraliaSearch for more papers by this authorIlona J. Frieden, Ilona J. Frieden Departement of Dermatology, School of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CaliforniaSearch for more papers by this authorMaria Garzon, Maria Garzon Department of Dermatology, Columbia University, New York, New YorkSearch for more papers by this authorJohn Harper, John Harper Department of Pediatric Dermatology, Great Ormond Street Hospital for Children, London, United KingdomSearch for more papers by this authorJennifer Johnson-Patel, Jennifer Johnson-Patel Robert E. Bush Naval Hospital, Twenty-nine Palms, CaliforniaSearch for more papers by this authorChristine Labrèze, Christine Labrèze Hôpital Pellegrin Enfants, Bordeaux, FranceSearch for more papers by this authorLoreto Martorell, Loreto Martorell Genetica Molecular, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorHarriet J. Paltiel, Harriet J. Paltiel Vascular Anomalies Center, Division of Plastic Surgery and Department of Radiology, Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MassachusettsSearch for more papers by this authorAnnette Pohl, Annette Pohl Zentrum fur Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Freiburg, GermanySearch for more papers by this authorJulie Prendiville, Julie Prendiville Division of Pediatric Dermatology, Department of Pediatrics, University of British Columbia, British Columbia Children's Hospital, Vancouver, CanadaSearch for more papers by this authorIsabelle Quere, Isabelle Quere Centre Hospitalier Universitaire, Montpellier, FranceSearch for more papers by this authorDawn H. Siegel, Dawn H. Siegel Departement of Dermatology, School of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CaliforniaSearch for more papers by this authorEnza Maria Valente, Enza Maria Valente IRCCS CSS, Mendel Institute, Rome, ItalySearch for more papers by this authorAnnet Van Hagen, Annet Van Hagen VU Medical Center, Amsterdam, NetherlandsSearch for more papers by this authorLiselot Van Hest, Liselot Van Hest VU Medical Center, Amsterdam, NetherlandsSearch for more papers by this authorKeith K. Vaux, Keith K. Vaux Department of Pediatrics, Division of Dysmorphology and Teratology, University of California, San Diego, San Diego, CaliforniaSearch for more papers by this authorAsuncion Vicente, Asuncion Vicente Department of Dermatology, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorLisa Weibel, Lisa Weibel Department of Pediatric Dermatology, Great Ormond Street Hospital for Children, London, United KingdomSearch for more papers by this authorDavid Chitayat, David Chitayat The Prenatal Diagnosis and Medical Genetics Program, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, CanadaSearch for more papers by this authorMiikka Vikkula, Corresponding Author Miikka Vikkula [email protected] Laboratory of Human Molecular Genetics, de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Brussels, BelgiumHuman Molecular Genetics (GEHU), de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Avenue Hippocrate 74(+5), bp. 75.39, B-1200 Brussels, BelgiumSearch for more papers by this author First published: 29 April 2008 https://doi.org/10.1002/humu.20746Citations: 312 † Communicated by Peter Byers AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Abstract Capillary malformation-arteriovenous malformation (CM-AVM) is a newly recognized autosomal dominant disorder, caused by mutations in the RASA1 gene in six families. Here we report 42 novel RASA1 mutations and the associated phenotype in 44 families. The penetrance and de novo occurrence were high. All affected individuals presented multifocal capillary malformations (CMs), which represent the hallmark of the disorder. Importantly, one-third had fast-flow vascular lesions. Among them, we observed severe intracranial AVMs, including vein of Galen aneurysmal malformation, which were symptomatic at birth or during infancy, extracranial AVM of the face and extremities, and Parkes Weber syndrome (PKWS), previously considered sporadic and nongenetic. These fast-flow lesions can be differed from the other two genetic AVMs seen in hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) and in phosphatase and tensin homolog (PTEN) hamartomatous tumor syndrome. Finally, some CM-AVM patients had neural tumors reminiscent of neurofibromatosis type 1 or 2. This is the first extensive study on the phenotypes associated with RASA1 mutations, and unravels their wide heterogeneity. Hum Mutat 29(7), 959–965, 2008. © 2008 Wiley-Liss, Inc. REFERENCES Abdalla SA, Letarte M. 2006. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease. J Med Genet 43: 97– 110. Bos JL. 1989. Ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res 49: 4682– 4689. Brancati F, Valente EM, Tadini G, Caputo V, Di Benedetto A, Gelmetti C, Dallapiccola B. 2003. Autosomal dominant hereditary benign telangiectasia maps to the CMC1 locus for capillary malformation on chromosome 5q14. J Med Genet 40: 849– 853. Brouillard P, Boon LM, Mulliken JB, Enjolras O, Ghassibe M, Warman ML, Tan OT, Olsen BR, Vikkula M. 2002. Mutations in a novel factor, glomulin, are responsible for glomuvenous malformations (“glomangiomas”). Am J Hum Genet 70: 866– 874. Ceballos-Quintal JM, Pinto-Escalante D, Castillo-Zapata I. 1996. A new case of Klippel-Trenaunay-Weber (KTW) syndrome: evidence of autosomal dominant inheritance. Am J Med Genet 63: 426– 427. Eerola I, Boon LM, Watanabe S, Grynberg H, Mulliken JB, Vikkula M. 2002. Locus for susceptibility for familial capillary malformation (‘port-wine stain’) maps to 5q. Eur J Hum Genet 10: 375– 380. Eerola I, Boon LM, Mulliken JB, Burrows PE, Dompmartin A, Watanabe S, Vanwijck R, Vikkula M. 2003. Capillary malformation-arteriovenous malformation, a new clinical and genetic disorder caused by RASA1 mutations. Am J Hum Genet 73: 1240– 1249. Friedman E, Gejman PV, Martin GA, McCormick F. 1993. Nonsense mutations in the C-terminal SH2 region of the GTPase activating protein (GAP) gene in human tumours. Nat Genet 5: 242– 247. Gault J, Shenkar R, Recksiek P, Awad IA. 2005. Biallelic somatic and germ line CCM1 truncating mutations in a cerebral cavernous malformation lesion. Stroke 36: 872– 874. Happle R. 1987. Lethal genes surviving by mosaicism: a possible explanation for sporadic birth defects involving the skin. J Am Acad Dermatol 16: 899– 906. Henkemeyer M, Rossi DJ, Holmyard DP, Puri MC, Mbamalu G, Harpal K, Shih TS, Jacks T, Pawson T. 1995. Vascular system defects and neuronal apoptosis in mice lacking ras GTPase-activating protein. Nature 377: 695– 701. Kolanczyk M, Kossler N, Kuhnisch J, Lavitas L, Stricker S, Wilkening U, Manjubala I, Fratzl P, Sporle R, Herrmann BG, Parada LF, Kornak U, Mundlos S. 2007. Multiple roles for neurofibromin in skeletal development and growth. Hum Mol Genet 16: 874– 886. Kulkarni SV, Gish G, van der Geer P, Henkemeyer M, Pawson T. 2000. Role of p120 Ras-GAP in directed cell movement. J Cell Biol 149: 457– 470. Morgan T, McDonald J, Anderson C, Ismail M, Miller F, Mao R, Madan A, Barnes P, Hudgins L, Manning M. 2002. Intracranial hemorrhage in infants and children with hereditary hemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu syndrome). Pediatrics 109: E12. Mulliken JB, Young AE. 1988. Vascular birthmarks: hemangiomas and malformations. Philadelphia: W.B. Saunders. p 264– 265. Parkes Weber F. 1918. Hemangiectatic hypertrophy of limbs-congenital phlebarteriectasis and so-called congenital varicose veins. Brit J Child Dis 15: 13– 17. Parkinson D. 1999. AVMs and neurofibromatosis. Surg Neurol 52: 325– 326. Robertson D. 1957. Congenital arteriovenous fistulae of the extremities. Postgrad Med J 32: 7– 13. Rodriguez-Jadraque R, Martinez-Salio A, Garcia de Alvaro MT, Porta-Etessam J, Torres-Mohedas J, Mateos-Beato F. 2000. [Arteriovenous malformation in neurofibromatosis type 1. A case report and review of the literature]. Rev Neurol 31: 1043– 1045. Suh DC, Alvarez H, Bhattacharya JJ, Rodesch G, Lasjaunias PL. 2001. Intracranial haemorrhage within the first two years of life. Acta Neurochir (Wien) 143: 997– 1004. Tan WH, Baris HN, Burrows PE, Robson CD, Alomari AI, Mulliken JB, Fishman SJ, Irons MB. 2007. The spectrum of vascular anomalies in patients with PTEN mutations: implications for diagnosis and management. J Med Genet 44: 594– 602. Tos M, Stangerup SE, Caye-Thomasen P, Tos T, Thomsen J. 2004. What is the real incidence of vestibular schwannoma? Arch Otolaryngol Head Neck Surg 130: 216– 220. Westacott S, Mohan D, Norman PF, Strachan WE, Paxton RM. 1988. MRI diagnosis of vertebral arteriovenous malformations in neurofibromatosis. Br J Neurosurg 2: 385– 389. Wu M, Wallace MR, Muir D. 2006. Nf1 haploinsufficiency augments angiogenesis. Oncogene 25: 2297– 2303. Yue Y, Lypowy J, Hedhli N, Abdellatif M. 2004. Ras GTPase-activating protein binds to Akt and is required for its activation. J Biol Chem 279: 12883– 12889. Zhou XP, Marsh DJ, Hampel H, Mulliken JB, Gimm O, Eng C. 2000. Germline and germline mosaic PTEN mutations associated with a Proteus-like syndrome of hemihypertrophy, lower limb asymmetry, arteriovenous malformations and lipomatosis. Hum Mol Genet 9: 765– 768. Citing Literature Volume29, Issue7July 2008Pages 959-965 ReferencesRelatedInformation

Glucose transporter-1 deficiency syndrome is caused by mutations in the SLC2A1 gene in the majority of patients and results in impaired glucose transport into the brain. From 2004–2008, 132 requests for mutational analysis of the SLC2A1 gene were studied by automated Sanger sequencing and multiplex ligation-dependent probe amplification. Mutations in the SLC2A1 gene were detected in 54 patients (41%) and subsequently in three clinically affected family members. In these 57 patients we identified 49 different mutations, including six multiple exon deletions, six known mutations and 37 novel mutations (13 missense, five nonsense, 13 frame shift, four splice site and two translation initiation mutations). Clinical data were retrospectively collected from referring physicians by means of a questionnaire. Three different phenotypes were recognized: (i) the classical phenotype (84%), subdivided into early-onset (<2 years) (65%) and late-onset (18%); (ii) a non-classical phenotype, with mental retardation and movement disorder, without epilepsy (15%); and (iii) one adult case of glucose transporter-1 deficiency syndrome with minimal symptoms. Recognizing glucose transporter-1 deficiency syndrome is important, since a ketogenic diet was effective in most of the patients with epilepsy (86%) and also reduced movement disorders in 48% of the patients with a classical phenotype and 71% of the patients with a non-classical phenotype. The average delay in diagnosing classical glucose transporter-1 deficiency syndrome was 6.6 years (range 1 month–16 years). Cerebrospinal fluid glucose was below 2.5 mmol/l (range 0.9–2.4 mmol/l) in all patients and cerebrospinal fluid : blood glucose ratio was below 0.50 in all but one patient (range 0.19–0.52). Cerebrospinal fluid lactate was low to normal in all patients. Our relatively large series of 57 patients with glucose transporter-1 deficiency syndrome allowed us to identify correlations between genotype, phenotype and biochemical data. Type of mutation was related to the severity of mental retardation and the presence of complex movement disorders. Cerebrospinal fluid : blood glucose ratio was related to type of mutation and phenotype. In conclusion, a substantial number of the patients with glucose transporter-1 deficiency syndrome do not have epilepsy. Our study demonstrates that a lumbar puncture provides the diagnostic clue to glucose transporter-1 deficiency syndrome and can thereby dramatically reduce diagnostic delay to allow early start of the ketogenic diet.

Joubert syndrome (JS) is a recessive neurodevelopmental disorder characterised by hypotonia, ataxia, cognitive impairment, abnormal eye movements, respiratory control disturbances and a distinctive mid-hindbrain malformation. JS demonstrates substantial phenotypic variability and genetic heterogeneity. This study provides a comprehensive view of the current genetic basis, phenotypic range and gene-phenotype associations in JS.

Capillary malformation–arteriovenous malformation (CM–AVM) is an autosomal-dominant disorder, caused by heterozygous RASA1 mutations, and manifesting multifocal CMs and high risk for fast-flow lesions. A limited number of patients have been reported, raising the question of the phenotypic borders. We identified new patients with a clinical diagnosis of CM–AVM, and patients with overlapping phenotypes. RASA1 was screened in 261 index patients with: CM–AVM (n = 100), common CM(s) (port-wine stain; n = 100), Sturge–Weber syndrome (n = 37), or isolated AVM(s) (n = 24). Fifty-eight distinct RASA1 mutations (43 novel) were identified in 68 index patients with CM–AVM and none in patients with other phenotypes. A novel clinical feature was identified: cutaneous zones of numerous small white pale halos with a central red spot. An additional question addressed in this study was the "second-hit" hypothesis as a pathophysiological mechanism for CM–AVM. One tissue from a patient with a germline RASA1 mutation was available. The analysis of the tissue showed loss of the wild-type RASA1 allele. In conclusion, mutations in RASA1 underscore the specific CM–AVM phenotype and the clinical diagnosis is based on identifying the characteristic CMs. The high incidence of fast-flow lesions warrants careful clinical and radiologic examination, and regular follow-up.

Most arteriovenous malformations (AVMs) are localized and occur sporadically. However, they also can be multifocal in autosomal-dominant disorders, such as hereditary hemorrhagic telangiectasia and capillary malformation (CM)-AVM. Previously, we identified RASA1 mutations in 50% of patients with CM-AVM. Herein we studied non-RASA1 patients to further elucidate the pathogenicity of CMs and AVMs.We conducted a genome-wide linkage study on a CM-AVM family. Whole-exome sequencing was also performed on 9 unrelated CM-AVM families. We identified a candidate gene and screened it in a large series of patients. The influence of several missense variants on protein function was also studied in vitro.We found evidence for linkage in 2 loci. Whole-exome sequencing data unraveled 4 distinct damaging variants in EPHB4 in 5 families that cosegregated with CM-AVM. Overall, screening of EPHB4 detected 47 distinct mutations in 54 index patients: 27 led to a premature stop codon or splice-site alteration, suggesting loss of function. The other 20 are nonsynonymous variants that result in amino acid substitutions. In vitro expression of several mutations confirmed loss of function of EPHB4. The clinical features included multifocal CMs, telangiectasias, and AVMs.We found EPHB4 mutations in patients with multifocal CMs associated with AVMs. The phenotype, CM-AVM2, mimics RASA1-related CM-AVM1 and also hereditary hemorrhagic telangiectasia. RASA1-encoded p120RASGAP is a direct effector of EPHB4. Our data highlight the pathogenetic importance of this interaction and indicts EPHB4-RAS-ERK signaling pathway as a major cause for AVMs.

Background: Isoniazid (INH) remains a first-line drug for the treatment of tuberculosis (TB) in young children. In 2010, the WHO recommended an increase in the daily dose of INH up to 10 (7–15) mg/kg. Currently, there are no INH suspensions available in Europe. Methods: We aimed to characterize the pharmacokinetics of a licensed INH suspension (10 mg/mL, Pharmascience Inc., Montreal, QC, Canada) in children receiving INH daily at 10 mg/kg in a single-center, open-label, non-randomized, phase IIa clinical trial (EudraCT Number: 2016-002000-31) in Barcelona (Spain). Samples were analyzed using a validated UPLC-UV assay. The N-acetyltransferase 2 gene was examined to determine the acetylation status. A non-compartmental pharmacokinetic analysis was conducted. Results: Twenty-four patients (12 females) were included (primary chemoprophylaxis, n = 12; TB treatment, n = 9; and TB infection preventive treatment, n = 3). The acetylator statuses were homozygous fast (n = 3), heterozygous intermediate (n = 18), and homozygous slow (n = 2; unavailable in one patient). The INH median (IQR) Cmax and AUC0–24h values were 6.1 (4.5–8.2) mg/L and 23.0 (11.2–35.4) h∙mg/L; adult targets (>3 mg/L and 11.6–26.3 h∙mg/L) were not achieved in three and six cases, respectively. Gender, age at assessment (<2 or >2 years), and INH monotherapy (vs. combined TB treatment) had no impact on pharmacokinetic parameters. Significant differences in Cmax (p = 0.030) and AUC0–24h (p = 0.011) values were observed based on acetylator status. Treatment was well tolerated, and no severe adverse events were observed; three patients developed asymptomatic mildly elevated alanine aminotransferase levels. Conclusions: In infants and children receiving a daily INH suspension at 10 mg/kg, no safety concerns were raised, and the target adult levels were reached in the majority of patients.

Abstract β-catenin, which is encoded by the CTNNB1 gene, is essential for the development and functioning of the brain. There are a few documented cases of dystonia related to CTNNB1. Here, we report the case of an 11-year-old Spanish boy referred for movement disorders and gait disturbance. He had motor developmental delay and achieved unassisted walking at 3 years, with a tiptoe gait and valgus foot posture requiring ankle-foot orthoses. Blood tests showed elevated creatine kinase levels (1684 U/L, normal range 62–235). Molecular analysis revealed a deletion in exons 3-9 of the DMD gene, leading to the diagnosis of Becker muscular dystrophy. By age 8, he presents frequent falls due to a dystonic posture of the feet and abnormal movements in the upper and lower limbs. Whole-exome sequencing revealed a novel heterozygous, de novo pathogenic frameshift variant in the CTNNB1 gene (NM_001098209.1):p.Thr297fs/ c.889dupA. Treatment with levodopa/carbidopa (5.3 mg/kg/day) led to a partial clinical improvement, including a decrease in dystonia, measured by the Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale, and choreic movements in all four limbs. We suggest that levodopa contributes to motor improvement in patients with CTNNB1-related dystonia, supporting its inclusion in the differential diagnosis of childhood dopa-responsive dystonia.