Nada Jabado and colleagues report identification of gain-of-function mutations in ACVR1, which encodes activin A receptor type I, in midline pediatric high-grade astrocytomas. Pediatric midline high-grade astrocytomas (mHGAs) are incurable with few treatment targets identified. Most tumors harbor mutations encoding p.Lys27Met in histone H3 variants. In 40 treatment-naive mHGAs, 39 analyzed by whole-exome sequencing, we find additional somatic mutations specific to tumor location. Gain-of-function mutations in ACVR1 occur in tumors of the pons in conjunction with histone H3.1 p.Lys27Met substitution, whereas FGFR1 mutations or fusions occur in thalamic tumors associated with histone H3.3 p.Lys27Met substitution. Hyperactivation of the bone morphogenetic protein (BMP)-ACVR1 developmental pathway in mHGAs harboring ACVR1 mutations led to increased levels of phosphorylated SMAD1, SMAD5 and SMAD8 and upregulation of BMP downstream early-response genes in tumor cells. Global DNA methylation profiles were significantly associated with the p.Lys27Met alteration, regardless of the mutant histone H3 variant and irrespective of tumor location, supporting the role of this substitution in driving the epigenetic phenotype. This work considerably expands the number of potential treatment targets and further justifies pretreatment biopsy in pediatric mHGA as a means to orient therapeutic efforts in this disease.

Purpose Atypical teratoid rhabdoid tumor (ATRT) of the CNS is a highly malignant neoplasm primarily affecting young children, with a historic median survival ranging from 6 to 11 months. Based on a previous pilot series, a prospective multi-institutional trial was conducted for patients with newly diagnosed CNS ATRT. Patients and Methods Treatment was divided into five phases: preirradiation, chemoradiation, consolidation, maintenance, and continuation therapy. Intrathecal chemotherapy was administered, alternating intralumbar and intraventricular routes. Radiation therapy (RT) was prescribed, either focal (54 Gy) or craniospinal (36 Gy, plus primary boost), depending on age and extent of disease at diagnosis. Results Between 2004 and 2006, 25 patients were enrolled; 20 were eligible for evaluation. Median age at diagnosis was 26 months (range, 2.4 months to 19.5 years). Gross total resection of the primary tumor was achieved in 11 patients. Fourteen patients had M0 disease at diagnosis, one patient had M2 disease, and five patients had M3 disease. Fifteen patients received radiation therapy: 11 focal and four craniospinal. Significant toxicities, in addition to the expected, included radiation recall (n = 2) and transverse myelitis (n = 1). There was one toxic death. Of the 12 patients who were assessable for chemotherapeutic response (pre-RT), the objective response rate was 58%. The objective response rate observed after RT was 38%. The 2-year progression-free and overall survival rates are 53% ± 13% and 70% ± 10%, respectively. Median overall survival has not yet been reached. Conclusion This intensive multimodality regimen has resulted in a significant improvement in time to progression and overall survival for patients with this previously poor-prognosis tumor.

To determine whether temozolomide is an active agent in the treatment of children with high-grade astrocytomas and whether survival is influenced by the expression of the O6-methylguanine-methyltransferase gene (MGMT) in these patients. In the Children's Oncology Group study ACNS0126, 107 patients with a diagnosis of anaplastic astrocytoma (AA), glioblastoma multiforme (GBM), or gliosarcoma were enrolled. All patients underwent concomitant chemoradiotherapy with temozolomide, followed by adjuvant chemotherapy with temozolomide. The outcomes were compared with those of children treated in Children's Cancer Group (CCG) study CCG-945. Formalin-fixed, paraffin-embedded tumor tissue was available in 71 cases for immunohistochemical analysis of MGMT expression. Ninety patients were deemed eligible, 31 with AA, 55 with GBM, and 4 with other eligible diagnoses. The 3-year event-free survival (EFS) and overall survival (OS) rates were 11 ± 3% and 22 ± 5%, respectively. There was no evidence that temozolomide given during radiation therapy and as adjuvant therapy resulted in improved EFS compared with that found in CCG-945 (p = 0.98). The 3-year EFS rate for AA was 13 ± 6% in ACNS0126 compared with 22 ± 5.5% in CCG-945 (p = 0.95). The 3-year EFS rate for GBM was 7 ± 4% in ACNS0126 compared with 15 ± 5% in CCG-945 (p = 0.77). The 2-year EFS rate was 17 ± 5% among patients without MGMT overexpression and 5 ± 4% among those with MGMT overexpression (p = 0.045). Temozolomide failed to improve outcome in children with high-grade astrocytomas. MGMT overexpression was adversely associated with survival.

An open-label phase II study (ACNS0126) testing the efficacy of chemoradiotherapy with temozolomide (TMZ) followed by adjuvant TMZ was conducted by the Children's Oncology Group. During the period from July 6, 2004 through September 6, 2005, 63 children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) were enrolled in the study. All patients received TMZ at a dosage of 90 mg/m2/day for 42 days to a dose of 59.4 Gy. Four weeks following irradiation, TMZ was given at a dosage of 200 mg/m2/day for 5 days every 28 days, for a total of 10 cycles. The primary objective of the statistical analysis was to determine whether the current treatment produced a 1-year event-free survival (EFS) rate higher than the historical baseline of 21.9% observed in CCG-9941. The mean 1-year EFS (± standard deviation) was 14% ± 4.5%, compared with 21.9% ± 5% for CCG-9941. The P value of the test of comparison of 1-year EFS, based on a 1-sided, 1-sample test of proportions, was .96. There was no evidence that temozolomide produced a 1-year EFS rate higher than 21.9%. The mean 1-year OS (± standard deviation) was 40% ± 6.5%, compared with 32% ± 6% for CCG-9941. The median time to death was 9.6 months. Chemoradiotherapy with TMZ followed by adjuvant TMZ is not more effective than previously reported regimens for the treatment of children with DIPG.

Activation of the RAS-RAF-MEK-ERK signaling pathway is thought to be the key driver of pediatric low-grade astrocytoma (PLGA) growth. Sorafenib is a multikinase inhibitor targeting BRAF, VEGFR, PDGFR, and c-kit. This multicenter phase II study was conducted to determine the response rate to sorafenib in patients with recurrent or progressive PLGA. Key eligibility criteria included age ≥2 years, progressive PLGA evaluable on MRI, and at least one prior chemotherapy treatment. Sorafenib was administered twice daily at 200 mg/m2/dose (maximum of 400 mg/dose) in continuous 28-day cycles. MRI, including 3-dimensional volumetric tumor analysis, was performed every 12 weeks. BRAF molecular testing was performed on tumor tissue when available. Eleven patients, including 3 with neurofibromatosis type 1 (NF1), were evaluable for response; 5 tested positive for BRAF duplication. Nine patients (82%) came off trial due to radiological tumor progression after 2 or 3 cycles, including 3 patients with confirmed BRAF duplication. Median time to progression was 2.8 months (95% CI, 2.1–31.0 months). Enrollment was terminated early due to this rapid and unexpectedly high progression rate. Tumor tissue obtained from 4 patients after termination of the study showed viable pilocytic or pilomyxoid astrocytoma. Sorafenib produced unexpected and unprecedented acceleration of tumor growth in children with PLGA, irrespective of NF1 or tumor BRAF status. In vitro studies with sorafenib indicate that this effect is likely related to paradoxical ERK activation. Close monitoring for early tumor progression should be included in trials of novel agents that modulate signal transduction.

Early treatment to prevent severe coronavirus disease 2019 (Covid-19) is an important component of the comprehensive response to the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic.

10001 Background: LGGs present a therapeutic challenge often occurring in areas of brain and spine not amenable to resection and carrying high morbidity with currently available therapies. The majority harbor alterations in the MAPK pathway. Our study (NCT03429803) aimed to establish the recommended phase 2 dose (RP2D) and assess the safety, tolerability and preliminary efficacy of type II RAF-inhibitor tovorafenib in such tumors. Methods: Eligible patients were > 1 year and < 25 years old with radiographically recurrent/progressive MAPK pathway-altered tumors. We applied a novel 2S-Sub-TITE design to determine a RP2D with posterior probability of toxicity closest to the 20% target for patients with BSA ≤1.5 and > 1.5 m 2 based on preliminary exposure-efficacy data. Toxicities were graded according to CTCAE version 5. Patients with complete response (CR), partial response (PR) or stable disease (SD) were designated responders. Results: We treated 35 eligible patients, including 20 KIAA1549:BRAF-, 9 BRAF V600E- and 1 FGFR1-altered tumors; 5 possessed novel RAF fusions. Histologically, there were 27 grade 1 gliomas, 3 anaplastic pleomorphic xanthoastrocytomas, 3 pilomyxoid astrocytomas, 1 high-grade glioma and 1 soft tissue sarcoma. There were 6 grade 3 DLTs (2 fatigue, 3 rash, 1 menorrhagia) in 30 evaluable patients: 3 in each BSA subgroup, all at 530 mg/m 2 /dose. Using AAP guidelines for minimum pubertal peak growth velocities (GV) in males (7 cm/year) and females (6 cm/year), decreased GV (median 0.09 cm/year; range 0.02-0.3) was an unexpected, related AE observed in all 13 of 13 pre-pubertal females < 14 or males < 16 years of age receiving >6 months of protocol 1B therapy. Three of 13 patients with decreased GV were treated at 420 mg/m 2 . Three of the remaining 10 patients with decreased GV originally treated at 530 mg/m 2 were dose reduced for other toxicities and hence, 6 of 13 patients with decreased GV were treated at the RP2D. For patients with follow-up data available, GV appears to show recovery off drug. The 2S-Sub-TITE model recommended 530 mg/m 2 for BSA ≤1.5m 2 and 420 mg/m 2 for BSA > 1.5m 2 . Dose modifications were required in 8/22 versus 1/13 patients treated at 530 and 420 mg/m 2 , respectively. Twenty-seven of 35 patients were evaluable for objective response performed by an independent single reader. Overall, 25 patients had SD, PR or CR with median duration of response of 11.3 months (range 0.03-35.4) at data cutoff. Conclusions: Oral weekly tovorafenib is well tolerated and shows preliminary efficacy. Decreased GV was observed in pre-pubertal patients on drug and warrants further investigation to understand the mechanism of action. Based on the number of dose modifications required for toxicity, the chosen RP2D for weekly oral dosing of tovorafenib was 420 mg/m 2 . Clinical trial information: NCT03429803 .

Abstract Background The outcome for pediatric patients with high-grade glioma (HGG) remains poor. Veliparib, a potent oral poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP) 1/2 inhibitor, enhances the activity of radiotherapy and DNA-damaging chemotherapy. Methods We conducted a single-arm, non-randomized phase 2 clinical trial to determine whether treatment with veliparib and radiotherapy, followed by veliparib and temozolomide, improves progression-free survival in pediatric patients with newly diagnosed HGG without H3 K27M or BRAF mutations, compared to patient-level data from historical cohorts with closely matching clinical and molecular features. Following surgical resection, newly diagnosed children with non-metastatic HGG were screened by rapid central pathology review and molecular testing. Eligible patients were enrolled on Stratum 1 (IDH wild-type) or Stratum 2 (IDH mutant). Results Both strata were closed to accrual for futility after planned interim analyses. Among the 23 eligible patients who enrolled on Stratum 1 and received protocol therapy, the 1-year event-free survival (EFS) was 23% (standard error, SE = 9%) and the 1-year overall survival (OS) was 64% (SE = 10%). Among the 14 eligible patients who enrolled on Stratum 2 and received protocol therapy, the 1-year EFS was 57% (SE = 13%) and 1-year OS was 93% (SE = 0.7%). Conclusions Rapid central pathology review and molecular testing for eligibility were feasible. The protocol therapy including radiation, veliparib, and temozolomide was well tolerated but failed to improve outcomes compared to clinically and molecularly matched historical control cohorts treated with higher doses of alkylator chemotherapy. ClinicalTrials.gov Identifier NCT03581292 (first posted: July 10, 2018).

Abstract BACKGROUND The Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) working group for diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) recently published its recommendations. Response criteria incorporate radiologic findings, neurologic status, and use of concurrent steroids and antiangiogenic drugs to define response. To test the operative performance of the imaging component, we retrospectively applied RAPNO DIPG recommendations to a convenience sample of 46 patients enrolled in the International DIPG/DMG Registry(IDIPGR). METHODS MRIs were independently reviewed by 2 pediatric neuro-radiologists. These measurements were analyzed utilizing RAPNO DIPG imaging criteria to categorize the response as complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD), or progressive disease (PD). For PR evaluation, each MRI was compared to the baseline MRI, and for PD evaluation, each MRI was compared to the MRI with the smallest cross-sectional measurement. The response category for each MRI was compared between 2 neuro-radiologists and was classified as concordant if they agreed, minor discordant if one reported SD and the other reported PR or PD, and major discordant if one reported PR and the other reported PD. RESULTS A total of 276 paired MRIs were analyzed. Sixty-seven percent of the time, the analyzed response assessment was concordant. In 33% discordant reads, 26% were minor discordant, and 7% were major discordant. There were no CRs reported. Further analysis of minor discordant cases showed that 62% of these cases were within 10% of the boundary for PR or PD. The median difference between 2 neuro-radiologists’ long axis measurements was 2 mm (range 0-27mm) and short axis measurements was 2mm (range 0-29mm). These small differences in measurements account for all discordant response categories between 2 neuro-oncologists. CONCLUSION This study demonstrated that RAPNO DIPG imaging criteria can be successfully applied with high concordance between readers. When discordant, measurements were largely at the boundaries of response type.