Purpose To compare acute and late gastrointestinal (GI) and genitourinary (GU) side effects in prostate cancer patients randomized to receive 68 Gy or 78 Gy. Methods and materials Between June 1997 and February 2003, 669 prostate cancer patients were randomized between radiotherapy with a dose of 68 Gy and 78 Gy, in 2 Gy per fraction and using three-dimensional conformal radiotherapy. All T stages with prostate-specific antigen (PSA) <60 ng/mL were included, except any T1a and well-differentiated T1b-c tumors with PSA ≤4 ng/mL. Stratification was done for four dose–volume groups (according to the risk of seminal vesicles [SV] involvement), age, hormonal treatment (HT), and hospital. The clinical target volume (CTV) consisted of the prostate with or without the SV, depending on the estimated risk of SV invasion. The CTV–planning target volume (PTV) margin was 1 cm for the first 68 Gy and was reduced to 0.5 cm (0 cm toward the rectum) for the last 10 Gy in the 78 Gy arm. Four Dutch hospitals participated in this Phase III trial. Evaluation of acute and late toxicity was based on 658 and 643 patients, respectively. For acute toxicity (<120 days), the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) scoring system was used and the maximum score was reported. Late toxicity (>120 days) was scored according to the slightly adapted RTOG/European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) criteria. Results The median follow-up time was 31 months. For acute toxicity no significant differences were seen between the two randomization arms. GI toxicity Grade 2 and 3 was reported as the maximum acute toxicity in 44% and 5% of the patients, respectively. For acute GU toxicity, these figures were 41% and 13%. No significant differences between both randomization arms were seen for late GI and GU toxicity, except for rectal bleeding requiring laser treatment or transfusion (p = 0.007) and nocturia (p = 0.05). The 3-year cumulative risk of late RTOG/EORTC GI toxicity grade ≥2 was 23.2% for 68 Gy, and 26.5% for 78 Gy (p = 0.3). The 3-year risks of late RTOG/EORTC GU toxicity grade ≥2 were 28.5% and 30.2% for 68 Gy and 78 Gy, respectively (p = 0.3). Factors related to acute GI toxicity were HT (p < 0.001), a higher dose–volume group (p = 0.01), and pretreatment GI symptoms (p = 0.04). For acute GU toxicity, prognostic factors were: pretreatment GU symptoms (p < 0.001), HT (p = 0.003), and prior transurethral resection of the prostate (TURP) (p = 0.02). A history of abdominal surgery (p < 0.001) and pretreatment GI symptoms (p = 0.001) were associated with a higher incidence of late GI grade ≥2 toxicity, whereas HT (p < 0.001), pretreatment GU symptoms (p < 0.001), and prior TURP (p = 0.006) were prognostic factors for late GU grade ≥2. Conclusions Raising the dose to the prostate from 68 Gy to 78 Gy resulted in higher incidences of acute and late GI and GU toxicity, but these differences were not significant, except for late rectal bleeding requiring treatment and late nocturia. Other factors than the studied dose levels appeared to be important in predicting toxicity after radiotherapy, especially previous surgical interventions (abdominal surgery or TURP), hormonal therapy, and the presence of pretreatment symptoms. To compare acute and late gastrointestinal (GI) and genitourinary (GU) side effects in prostate cancer patients randomized to receive 68 Gy or 78 Gy. Between June 1997 and February 2003, 669 prostate cancer patients were randomized between radiotherapy with a dose of 68 Gy and 78 Gy, in 2 Gy per fraction and using three-dimensional conformal radiotherapy. All T stages with prostate-specific antigen (PSA) <60 ng/mL were included, except any T1a and well-differentiated T1b-c tumors with PSA ≤4 ng/mL. Stratification was done for four dose–volume groups (according to the risk of seminal vesicles [SV] involvement), age, hormonal treatment (HT), and hospital. The clinical target volume (CTV) consisted of the prostate with or without the SV, depending on the estimated risk of SV invasion. The CTV–planning target volume (PTV) margin was 1 cm for the first 68 Gy and was reduced to 0.5 cm (0 cm toward the rectum) for the last 10 Gy in the 78 Gy arm. Four Dutch hospitals participated in this Phase III trial. Evaluation of acute and late toxicity was based on 658 and 643 patients, respectively. For acute toxicity (<120 days), the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) scoring system was used and the maximum score was reported. Late toxicity (>120 days) was scored according to the slightly adapted RTOG/European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) criteria. The median follow-up time was 31 months. For acute toxicity no significant differences were seen between the two randomization arms. GI toxicity Grade 2 and 3 was reported as the maximum acute toxicity in 44% and 5% of the patients, respectively. For acute GU toxicity, these figures were 41% and 13%. No significant differences between both randomization arms were seen for late GI and GU toxicity, except for rectal bleeding requiring laser treatment or transfusion (p = 0.007) and nocturia (p = 0.05). The 3-year cumulative risk of late RTOG/EORTC GI toxicity grade ≥2 was 23.2% for 68 Gy, and 26.5% for 78 Gy (p = 0.3). The 3-year risks of late RTOG/EORTC GU toxicity grade ≥2 were 28.5% and 30.2% for 68 Gy and 78 Gy, respectively (p = 0.3). Factors related to acute GI toxicity were HT (p < 0.001), a higher dose–volume group (p = 0.01), and pretreatment GI symptoms (p = 0.04). For acute GU toxicity, prognostic factors were: pretreatment GU symptoms (p < 0.001), HT (p = 0.003), and prior transurethral resection of the prostate (TURP) (p = 0.02). A history of abdominal surgery (p < 0.001) and pretreatment GI symptoms (p = 0.001) were associated with a higher incidence of late GI grade ≥2 toxicity, whereas HT (p < 0.001), pretreatment GU symptoms (p < 0.001), and prior TURP (p = 0.006) were prognostic factors for late GU grade ≥2. Raising the dose to the prostate from 68 Gy to 78 Gy resulted in higher incidences of acute and late GI and GU toxicity, but these differences were not significant, except for late rectal bleeding requiring treatment and late nocturia. Other factors than the studied dose levels appeared to be important in predicting toxicity after radiotherapy, especially previous surgical interventions (abdominal surgery or TURP), hormonal therapy, and the presence of pretreatment symptoms.

Background Lymph-vascular space invasion (LVSI) is an important adverse prognostic factor in endometrial cancer (EC). However, its role in relation to type of recurrence and adjuvant treatment is not well defined, and there is significant interobserver variation. This study aimed to quantify LVSI and correlate this to risk and type of recurrence. Methods In the post operative radiation therapy in endometrial carcinoma (PORTEC)-trials stage I EC patients were randomised to receive external beam radiotherapy (EBRT) versus no additional treatment after surgery (PORTEC-1, n = 714), or to EBRT versus vaginal brachytherapy (PORTEC-2, n = 427). In tumour samples of 926 (81.2%) patients with endometrioid tumours LVSI was quantified using 2-, 3- and 4-tiered scoring systems. Cox proportional hazard models were used for time-to-event analysis. Results Any degree of LVSI was identified in 129 cases (13.9%). Substantial LVSI (n = 44, 4.8%) using the 3-tiered approach had the strongest impact on the risk of distant metastasis (hazard ratio (HR) 4.5 confidence interval (CI) 2.4–8.5). In multivariate analysis (including: age, depth of myometrial invasion, grade, treatment) substantial LVSI remained the strongest independent prognostic factor for pelvic regional recurrence (HR 6.2 CI 2.4–16), distant metastasis (HR 3.6 CI 1.9–6.8) and overall survival (HR 2.0 CI 1.3–3.1). Only EBRT (HR 0.3 CI 0.1–0.8) reduced the risk of pelvic regional recurrence. Conclusions Substantial LVSI, in contrast to focal or no LVSI, was the strongest independent prognostic factor for pelvic regional recurrence, distant metastasis and overall survival. Therapeutic decisions should be based on the presence of substantial, not ‘any’ LVSI. Adjuvant EBRT and/or chemotherapy should be considered for stage I EC with substantial LVSI.

PURPOSE Studies on quality of life (QOL) among women with endometrial cancer have shown that patients who undergo pelvic radiotherapy report lower role functioning and more diarrhea and fatigue. In the Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Cancer (PORTEC) trial, patients with endometrial carcinoma were randomly assigned to receive external-beam radiotherapy (EBRT) or vaginal brachytherapy (VBT). QOL was evaluated by using the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 and subscales from the prostate cancer module, PR-25, and the ovarian cancer module, OV-28. PATIENTS AND METHODS PORTEC-2 accrued 427 patients between 2002 and 2006, of whom 214 were randomly assigned to EBRT, and 213 were randomly assigned to VBT. Three-hundred forty-eight patients (81%) were evaluable for QOL. QOL outcomes were analyzed at a median follow-up of 2 years. Results At baseline after surgery, patient functioning was at the lowest level, and it increased during and after radiotherapy to reach a plateau after 12 months. Patients in the VBT group reported better social functioning (P < .002) and lower symptom scores for diarrhea, fecal leakage, the need to stay close to the toilet, and limitation in daily activities because of bowel symptoms (P < .001). At baseline, 15% of patients were sexually active; this increased significantly to 39% during the first year (P < .001). Sexual functioning and symptoms did not differ between the treatment groups. CONCLUSION Patients who received EBRT reported significantly higher levels of diarrhea and bowel symptoms. This resulted in a higher need to remain close to a toilet and, as a consequence, more limitation of daily activities because of bowel symptoms and decreased social functioning. Vaginal brachytherapy provides a better QOL, and should be the preferred treatment from a QOL perspective.

To determine the long-term outcome and health-related quality of life (HRQL) of patients with endometrial carcinoma (EC) treated with or without pelvic radiotherapy in the Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma 1 (PORTEC-1) trial.Between 1990 and 1997, 714 patients with stage IC grade 1 to 2 or IB grade 2 to 3 EC were randomly allocated to pelvic external-beam radiotherapy (EBRT) or no additional treatment (NAT). HRQL was evaluated with the Short Form 36-Item (SF-36) questionnaire; subscales from the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PR25 module for bowel and bladder symptoms and the OV28 and CX24 modules for sexual symptoms; and demographic questions. Analysis was by intention-to-treat.Median follow-up was 13.3 years. The 15-year actuarial locoregional recurrence rates were 5.8% for EBRT versus 15.5% for NAT (P < .001), and 15-year overall survival was 52% versus 60% (P = .14). Of the 351 patients confirmed to be alive with correct address, 246 (70%) returned the questionnaire. Patients treated with EBRT reported significant (P < .01) and clinically relevant higher rates of urinary incontinence, diarrhea, and fecal leakage leading to more limitations in daily activities. Increased symptoms were reflected by the frequent use of incontinence materials after EBRT (day and night use, 42.9% v 15.2% for NAT; P < .001). Patients treated with EBRT reported lower scores on the SF-36 scales "physical functioning" (P = .004) and "role-physical" (P = .003).EBRT for endometrial cancer is associated with long-term urinary and bowel symptoms and lower physical and role-physical functioning, even 15 years after treatment. Despite its efficacy in reducing locoregional recurrence, EBRT should be avoided in patients with low- and intermediate-risk EC.

PORTEC-2 was a randomised trial for women with high-intermediate risk (HIR) endometrial cancer, comparing pelvic external beam radiotherapy (EBRT) with vaginal brachytherapy (VBT). We evaluated long-term outcomes combined with the results of pathology review and molecular analysis. 427 women with HIR endometrial cancer were randomised between 2002–2006 to VBT or EBRT. Primary endpoint was vaginal recurrence (VR). Pathology review was done in 97.4%, combined with molecular analysis. Median follow-up was 116 months; 10-year VR was 3.4% versus 2.4% for VBT vs. EBRT (p = 0.55). Ten-year pelvic recurrence (PR) was more frequent in the VBT group (6.3% vs. 0.9%, p = 0.004), mostly combined with distant metastases (DM). Ten-year isolated PR was 2.5% vs. 0.5%, p = 0.10, and DM 10.4 vs. 8.9% (p = 0.45). Overall survival for VBT vs. EBRT was 69.5% vs. 67.6% at 10 years (p = 0.72). L1CAM and p53-mutant expression and substantial lymph-vascular space invasion were risk factors for PR and DM. EBRT reduced PR in cases with these risk factors. Long-term results of the PORTEC-2 trial confirm VBT as standard adjuvant treatment for HIR endometrial cancer. Molecular risk assessment has the potential to guide adjuvant therapy. EBRT provided better pelvic control in patients with unfavourable risk factors.