To assess the hazards associated with long term use of tobacco.Prospective study of mortality in relation to smoking habits assessed in 1951 and again from time to time thereafter, with causes sought of deaths over 40 years (to 1991). Continuation of a study that was last reported after 20 years' follow up (1951-71).34,439 British male doctors who replied to a postal questionnaire in 1951, of whom 10,000 had died during the first 20 years and another 10,000 have died during the second 20 years.Excess mortality associated with smoking was about twice as extreme during the second half of the study as it had been during the first half. The death rate ratios during 1971-91 (comparing continuing cigarette smokers with life-long non-smokers) were approximately threefold at ages 45-64 and twofold at ages 65-84. The excess mortality was chiefly from diseases that can be caused by smoking. Positive associations with smoking were confirmed for death from cancers of the mouth, oesophagus, pharynx, larynx, lung, pancreas, and bladder; from chronic obstructive pulmonary disease and other respiratory diseases; from vascular diseases; from peptic ulcer; and (perhaps because of confounding by personality and alcohol use) from cirrhosis, suicide, and poisoning. A negative association was confirmed with death from Parkinson's disease. Those who stopped smoking before middle age subsequently avoided almost all of the excess risk that they would otherwise have suffered, but even those who stopped smoking in middle age were subsequently at substantially less risk than those who continued to smoke.Results from the first 20 years of this study, and of other studies at that time, substantially underestimated the hazards of long term use of tobacco. It now seems that about half of all regular cigarette smokers will eventually be killed by their habit.

Evidence that the various common types of cancer are largely avoidable diseases is reviewed. Life-style and other environmental factors are divided into a dozen categories, and for each category the evidence relating those particular factors to cancer onset rates is summarized. Where possible, an estimate is made of the percentage of current U.S. cancer mortality that might have been caused or avoided by that category of factors. These estimates are based chiefly on evidence from epidemiology, as the available evidence from animal and other laboratory studies cannot provide reliable human risk assessments. By far the largest reliably known percentage is the 30% of current U.S. cancer deaths that are due to tobacco, although it is possible that some nutritional factor(s) may eventually be found to be of comparable importance. The percentage of U.S. cancer deaths that are due to tobacco is still increasing, and must be expected to continue to increase for some years yet due to the delayed effects of the adoption of cigarettes in earlier decades. Trends in mortality and in onset rates for many separate types of cancer are studied in detail in appendixes to this paper. Biases in the available data on registration of new cases produce apparent trends in cancer incidence which are spurious. Biases also produce spurious trends in cancer death certification rates, especially among old people. In (and before) middle age, where the biases are smaller, there appear to be a few real increases and a few real decreases in mortality from some particular types of cancer, but there is no evidence of any generalized increase other than that due to tobacco. Moderate increases or decreases due to some new agent(s) or habit(s) might of course be overlooked in such large-scale analyses. But, such analyses do suggest that, apart from cancer of the respiratory tract, the types of cancer that are currently common are not peculiarly modern diseases and are likely to depend chiefly on some longestablished factor(s). (A prospective study utilizing both questionnaires and stored blood and other biological materials might help elucidate these factors.) The proportion of current U.S. cancer deaths attributed to occupational factors is provisionally estimated as 4% (lung cancer being the major contributor to this). This is far smaller than has recently been suggested by various U.S. Government agencies. The matter could be resolved directly by a “case-control” study of lung cancer two or three times larger than the recently completed U.S. National Bladder Cancer Study but similar to it in methodology and unit costs; there are also other reasons for such a study. A fuller summary of conclusions and recommendations comprises the final section of this report.

Abstract

 Objective To compare the hazards of cigarette smoking in men who formed their habits at different periods, and the extent of the reduction in risk when cigarette smoking is stopped at different ages. Design Prospective study that has continued from 1951 to 2001. Setting United Kingdom. Participants 34 439 male British doctors. Information about their smoking habits was obtained in 1951, and periodically thereafter; cause specific mortality was monitored for 50 years. Main outcome measures Overall mortality by smoking habit, considering separately men born in different periods. Results The excess mortality associated with smoking chiefly involved vascular, neoplastic, and respiratory diseases that can be caused by smoking. Men born in 1900-1930 who smoked only cigarettes and continued smoking died on average about 10 years younger than lifelong non-smokers. Cessation at age 60, 50, 40, or 30 years gained, respectively, about 3, 6, 9, or 10 years of life expectancy. The excess mortality associated with cigarette smoking was less for men born in the 19th century and was greatest for men born in the 1920s. The cigarette smoker versus non-smoker probabilities of dying in middle age (35-69) were 42% ν24% (a twofold death rate ratio) for those born in 1900-1909, but were 43% ν 15% (a threefold death rate ratio) for those born in the 1920s. At older ages, the cigarette smoker versus non-smoker probabilities of surviving from age 70 to 90 were 10% ν 12% at the death rates of the 1950s (that is, among men born around the 1870s) but were 7% ν 33% (again a threefold death rate ratio) at the death rates of the 1990s (that is, among men born around the 1910s). Conclusion A substantial progressive decrease in the mortality rates among non-smokers over the past half century (due to prevention and improved treatment of disease) has been wholly outweighed, among cigarette smokers, by a progressive increase in the smoker ν non-smoker death rate ratio due to earlier and more intensive use of cigarettes. Among the men born around 1920, prolonged cigarette smoking from early adult life tripled age specific mortality rates, but cessation at age 50 halved the hazard, and cessation at age 30 avoided almost all of it.

Abstract Incidence rates for 27 cancers in 23 countries and mortality rates for 14 cancers in 32 countries have been correlated with a wide range of dietary and other variables. Dietary variables were strongly correlated with several types of cancer, particularly meat consumption with cancer of the colon and fat consumption with cancers of the breast and corpus uteri. The data suggest a possible role for dietary factors in modifying the development of cancer at a number of other sites. The usefulness and limitations of the method are discussed.

DNA repair is crucial for genome stability in the developing cortex, as somatic de novo mutations cause neurological disorders. However, how DNA repair contributes to neuronal development is largely unknown. To address this issue, we studied the spatiotemporal roles of DNA polymerase β (Polβ), a key enzyme in DNA base excision repair pathway, in the developing cortex using distinct forebrain-specific conditional knock-out mice, Emx1-Cre/Polβfl/fl and Nex-Cre/Polβfl/fl mice. Polβ expression was absent in both neural progenitors and postmitotic neurons in Emx1-Cre/Polβfl/fl mice, whereas only postmitotic neurons lacked Polβ expression in Nex-Cre/Polβfl/fl mice. We found that DNA double-strand breaks (DSBs) were frequently detected during replication in cortical progenitors of Emx1-Cre/Polβfl/fl mice. Increased DSBs remained in postmitotic cells, which resulted in p53-mediated neuronal apoptosis. This neuronal apoptosis caused thinning of the cortical plate, although laminar structure was normal. In addition, accumulated DSBs also affected growth of corticofugal axons but not commissural axons. These phenotypes were not observed in Nex-Cre/Polβfl/fl mice. Moreover, cultured Polβ-deficient neural progenitors exhibited higher sensitivity to the base-damaging agent methylmethanesulfonate, resulting in enhanced DSB formation. Similar damage was found by vitamin C treatment, which induces TET1-mediated DNA demethylation via 5-hydroxymethylcytosine. Together, genome stability mediated by Polβ-dependent base excision repair is crucial for the competence of neural progenitors, thereby contributing to neuronal differentiation in cortical development. SIGNIFICANCE STATEMENT DNA repair is crucial for development of the nervous system. However, how DNA polymerase β (Polβ)-dependent DNA base excision repair pathway contributes to the process is still unknown. We found that loss of Polβ in cortical progenitors rather than postmitotic neurons led to catastrophic DNA double-strand breaks (DSBs) during replication and p53-mediated neuronal apoptosis, which resulted in thinning of the cortical plate. The DSBs also affected corticofugal axon growth in surviving neurons. Moreover, induction of base damage and DNA demethylation intermediates in the genome increased DSBs in cultured Polβ-deficient neural progenitors. Thus, genome stability by Polβ-dependent base excision repair in neural progenitors is required for the viability and differentiation of daughter neurons in the developing nervous system.

The mortality attributed to asthma has increased annually in England and Wales from 1960 to 1965. The increase is more pronounced at ages 5 to 34 years than at older ages and is most pronounced at ages 10 to 14 years. In this last age group the mortality increased nearly eight times in seven years, and in 1966 asthma accounted for 7% of all deaths. No comparable increase has been observed in any other country, but smaller increases at ages 10 to 19 years have been observed in Australasia, Japan, western Europe, and the United States. There is no evidence to suggest that there has been any change in diagnostic habits, certification of deaths, or methods of classification which could account for the increase in Great Britain, and it is concluded that the increase is real. General practitioners' records provide no evidence of an increase in prevalence and it seems probable that there has been an increase in case fatality. No environmental hazards are known which could have increased the severity of the disease, and the possibility has to be considered that the increase may be due to new methods of treatment. Corticosteroids have been used increasingly since 1952, and in Great Britain the use of pressurized aerosols containing sympathomimetics has increased rapidly since 1960.

A total of 34 439 male British doctors, who reported their smoking habits in November 1951, were followed, with periodic up date of changes in their habits, until death, emigration, censoring. or November 2001. Information was obtained about their mortality from 28 of the 30 types of cancer in men reviewed by the International Agency for Research on Cancer (no death was recorded from the other two). In all, 11 of the 13 types in men that the Agency classed as liable to be caused by smoking were significantly related to smoking and the findings for the other two, which caused only few deaths, suggested they might be. Of the 13 types in men for which the Agency found only sparse or inconsistent data and for which we had data, only two appeared to be possibly related (one positively, one negatively), and the 638 deaths for the summed group were clearly unrelated to smoking. Of the two types for which the Agency thought that the relationship with smoking might be due to bias or confounding, the findings for one (prostate cancer) tended to support the belief that smoking was unrelated, and those for the other (colorectal cancer) showed a weak relationship with smoking, which (in a small subset) could not be attributed to confounding with the consumption of alcohol.