Nivolumab plus ipilimumab produced objective responses in patients with advanced renal-cell carcinoma in a pilot study. This phase 3 trial compared nivolumab plus ipilimumab with sunitinib for previously untreated clear-cell advanced renal-cell carcinoma.

PURPOSE Pazopanib is an oral angiogenesis inhibitor targeting vascular endothelial growth factor receptor, platelet-derived growth factor receptor, and c-Kit. This randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study evaluated efficacy and safety of pazopanib monotherapy in treatment-naive and cytokine-pretreated patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). PATIENTS AND METHODS Adult patients with measurable, locally advanced, and/or metastatic RCC were randomly assigned 2:1 to receive oral pazopanib or placebo. The primary end point was progression-free survival (PFS). Secondary end points included overall survival, tumor response rate (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), and safety. Radiographic assessments of tumors were independently reviewed. Results Of 435 patients enrolled, 233 were treatment naive (54%) and 202 were cytokine pretreated (46%). PFS was significantly prolonged with pazopanib compared with placebo in the overall study population (median, PFS 9.2 v 4.2 months; hazard ratio [HR], 0.46; 95% CI, 0.34 to 0.62; P < .0001), the treatment-naive subpopulation (median PFS 11.1 v 2.8 months; HR, 0.40; 95% CI, 0.27 to 0.60; P < .0001), and the cytokine-pretreated subpopulation (median PFS, 7.4 v 4.2 months; HR, 0.54; 95% CI, 0.35 to 0.84; P < .001). The objective response rate was 30% with pazopanib compared with 3% with placebo (P < .001). The median duration of response was longer than 1 year. The most common adverse events were diarrhea, hypertension, hair color changes, nausea, anorexia, and vomiting. There was no evidence of clinically important differences in quality of life for pazopanib versus placebo. CONCLUSION Pazopanib demonstrated significant improvement in PFS and tumor response compared with placebo in treatment-naive and cytokine-pretreated patients with advanced and/or metastatic RCC.

Background In this randomised phase III study (VEG105192; NCT00334282), pazopanib previously demonstrated statistically and clinically meaningful improvement of progression-free survival versus placebo in patients with advanced/metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Final overall survival (OS) and updated safety results are now reported. Methods Treatment-naive or cytokine-pretreated mRCC patients (n = 435) stratified and randomised (2:1) to pazopanib 800 mg daily or placebo, were treated until disease progression, death or unacceptable toxicity. Upon progression, placebo patients could receive pazopanib through an open-label study. Final OS in the intent-to-treat population was analysed using a stratified log-rank test. Rank-preserving structural failure time (RPSFT) and inverse probability of censoring weighted (IPCW) analyses were performed post-hoc to adjust for crossover. Findings The difference in final OS between pazopanib- and placebo-treated patients was not statistically significant (22.9 versus 20.5 months, respectively; hazard ratio [HR] = 0.91; 95% confidence interval [CI], 0.71–1.16; one-sided P= .224). Early and frequent crossover from placebo to pazopanib and prolonged duration of crossover treatment confounded the OS analysis. In IPCW analyses, pazopanib decreased mortality (HR = 0.504; 95% CI, 0.315–0.762; two-sided P= .002). Similar, albeit non-significant, results were obtained in RPSFT analyses (HR = 0.43; 95% CI, 0.215–1.388; two-sided P= .172). Since the last cutoff, cumulative exposure to pazopanib increased by 30%. The pazopanib safety profile showed no new safety signals or changes in the type, frequency and severity of adverse events. Interpretation Although no significant difference in OS was observed in this study, extensive crossover from placebo to pazopanib confounded final OS analysis. Post-hoc analyses adjusting for crossover suggest OS benefit with pazopanib treatment for mRCC patients.

Background The extent to which response and survival benefits with immunotherapy-based regimens persist informs optimal first-line treatment options. We provide long-term follow-up in patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC) receiving first-line nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) versus sunitinib (SUN) in the phase 3 CheckMate 214 trial. Survival, response, and safety outcomes with NIVO+IPI versus SUN were assessed after a minimum of 42 months of follow-up. Methods Patients with aRCC were enrolled from October 16, 2014, through February 23, 2016. Patients stratified by International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) risk and region were randomized to nivolumab (3 mg/kg) plus ipilimumab (1 mg/kg) every 3 weeks for four doses, followed by nivolumab (3 mg/kg) every 2 weeks; or SUN (50 mg) once per day for 4 weeks (6-week cycle). Primary endpoints: overall survival (OS), progression-free survival (PFS), and objective response rate (ORR) per independent radiology review committee in IMDC intermediate-risk/poor-risk patients. Secondary endpoints: OS, PFS, and ORR in the intention-to-treat (ITT) population and safety. Favorable-risk patient outcomes were exploratory. Results Among ITT patients, 550 were randomized to NIVO+IPI (425 intermediate/poor risk; 125 favorable risk) and 546 to SUN (422 intermediate/poor risk; 124 favorable risk). Among intermediate-risk/poor-risk patients, OS (HR, 0.66; 95% CI, 0.55–0.80) and PFS (HR, 0.75; 95% CI, 0.62–0.90) benefits were observed, and ORR was higher (42.1% vs 26.3%) with NIVO+IPI versus SUN. In ITT patients, both OS benefits (HR, 0.72; 95% CI, 0.61–0.86) and higher ORR (39.1% vs 32.6%) were observed with NIVO+IPI versus SUN. In favorable-risk patients, HR for death was 1.19 (95% CI, 0.77–1.85) and ORR was 28.8% with NIVO+IPI versus 54.0% with SUN. Duration of response was longer (HR, 0.46–0.54), and more patients achieved complete response (10.1%–12.8% vs 1.4%–5.6%) with NIVO+IPI versus SUN regardless of risk group. The incidence of treatment-related adverse events was consistent with previous reports. Conclusions NIVO+IPI led to improved efficacy outcomes versus SUN in both intermediate-risk/poor-risk and ITT patients that were maintained through 42 months’ minimum follow-up. A complete response rate >10% was achieved with NIVO+IPI regardless of risk category, with no new safety signals detected in either arm. These results support NIVO+IPI as a first-line treatment option with the potential for durable response. Trial registration number NCT02231749 .

Standard 1L chemo options for advanced or metastatic HER2-negative GC/GEJC result in poor overall survival (OS; median < 1 year). CheckMate 649 is the largest randomized, global phase III study of programmed death (PD)-1 inhibitor-based therapies in 1L GC/GEJC/EAC. We report OS at a pre-specified interim analysis and progression-free survival (PFS) at final analysis from the NIVO + chemo vs chemo arms in patients (pts) whose tumors expressed PD-ligand 1 (L1) combined positive score (CPS) ≥ 5. Adults with previously untreated, unresectable advanced, or metastatic GC/GEJC/EAC were enrolled, regardless of PD-L1 expression. Pts with known HER2-positive status were excluded. Pts were randomized to receive NIVO (360 mg Q3W or 240 mg Q2W) + chemo (XELOX Q3W or FOLFOX Q2W), NIVO + ipilimumab, or chemo. Dual primary endpoints for NIVO + chemo vs chemo were OS and PFS by blinded independent central review, in pts whose tumors expressed PD-L1 CPS ≥ 5. 1581 pts were concurrently randomized in nivo+chemo and chemo arms, including 955 pts (60%) with PD-L1 CPS ≥ 5. With a minimum follow-up of 12 months (mo), NIVO + chemo showed a statistically significant improvement in OS and PFS vs chemo in pts whose tumors expressed PD-L1 CPS ≥ 5 (OS, HR 0.71 [98.4% CI 0.59–0.86; P < 0.0001] and PFS, HR 0.68 [98% CI 0.56–0.81; P < 0.0001]). Statistically significant OS benefit was also observed in pts with PD-L1 CPS ≥ 1 and the all-randomized population (Table). No new safety signals were identified. Safety results are described in the table.Table:EfficacyNIVO + chemoChemoPD-L1 CPS ≥ 5N = 473N = 482Median OS, mo (95% CI)14.4 (13.1–16.2)11.1 (10.0-12.1)HR (98.4% CI; P value)0.71 (0.59-0.86; P<0.0001)Median PFS, mo (95% CI)7.7 (7.0-9.2)6.1 (5.6-6.9)HR (98.0% CI; P value)0.68 (0.56-0.81; P<0.0001)PD-L1 CPS ≥ 1N = 641N = 655Median OS, mo (95% CI)14.0 (12.6-15.0)11.3 (10.6-12.3)HR (99.3% CI; P value)0.77 (0.64–0.92; P = 0.0001)All randomizedN = 789N = 792Median OS, mo (95% CI)13.8 (12.6–14.6)11.6 (10.9-12.5)HR (99.3% CI; P value)0.80 (0.68-0.94; P = 0.0002)Safety: Treatment-related events, n (%)PD-L1 CPS ≥ 5N = 468N = 465Any grade444 (95)407 (88)Grade 3-4277 (59)203 (44)Leading to discontinuation178 (38)115 (25)Deaths8 (2)4 (<1) Open table in a new tab NIVO is the first PD-1 inhibitor to demonstrate superior OS and PFS in combination with chemo vs chemo alone in previously untreated pts with advanced GC/GEJC/EAC, with a manageable safety profile. NIVO + chemo represents a potential new standard 1L treatment option for these pts.