Background:Humans are exposed to thousands of man-made chemicals in the environment. Some chemicals mimic natural endocrine hormones and, thus, have the potential to be endocrine disruptors. Most of these chemicals have never been tested for their ability to interact with the estrogen receptor (ER). Risk assessors need tools to prioritize chemicals for evaluation in costly in vivo tests, for instance, within the U.S. EPA Endocrine Disruptor Screening Program.Objectives:We describe a large-scale modeling project called CERAPP (Collaborative Estrogen Receptor Activity Prediction Project) and demonstrate the efficacy of using predictive computational models trained on high-throughput screening data to evaluate thousands of chemicals for ER-related activity and prioritize them for further testing.Methods:CERAPP combined multiple models developed in collaboration with 17 groups in the United States and Europe to predict ER activity of a common set of 32,464 chemical structures. Quantitative structure–activity relationship models and docking approaches were employed, mostly using a common training set of 1,677 chemical structures provided by the U.S. EPA, to build a total of 40 categorical and 8 continuous models for binding, agonist, and antagonist ER activity. All predictions were evaluated on a set of 7,522 chemicals curated from the literature. To overcome the limitations of single models, a consensus was built by weighting models on scores based on their evaluated accuracies.Results:Individual model scores ranged from 0.69 to 0.85, showing high prediction reliabilities. Out of the 32,464 chemicals, the consensus model predicted 4,001 chemicals (12.3%) as high priority actives and 6,742 potential actives (20.8%) to be considered for further testing.Conclusion:This project demonstrated the possibility to screen large libraries of chemicals using a consensus of different in silico approaches. This concept will be applied in future projects related to other end points.Citation:Mansouri K, Abdelaziz A, Rybacka A, Roncaglioni A, Tropsha A, Varnek A, Zakharov A, Worth A, Richard AM, Grulke CM, Trisciuzzi D, Fourches D, Horvath D, Benfenati E, Muratov E, Wedebye EB, Grisoni F, Mangiatordi GF, Incisivo GM, Hong H, Ng HW, Tetko IV, Balabin I, Kancherla J, Shen J, Burton J, Nicklaus M, Cassotti M, Nikolov NG, Nicolotti O, Andersson PL, Zang Q, Politi R, Beger RD, Todeschini R, Huang R, Farag S, Rosenberg SA, Slavov S, Hu X, Judson RS. 2016. CERAPP: Collaborative Estrogen Receptor Activity Prediction Project. Environ Health Perspect 124:1023–1033; http://dx.doi.org/10.1289/ehp.1510267

Quantitative Structure-Activity Relationships are widely acknowledged predictive methods employed, for years, in organic and medicinal chemistry. More recently, they have assumed a central role also in the context of the explorative toxicology for the protection of environment and human health. However, their real-life application has not been always enthusiastically welcomed, being often retrospectively used and, thus, of limited importance for prospective goals. The need of making more trustable predictions has thus addressed studies on the so-called Applicability Domain, which represents the chemical space from which a model is derived and where a prediction is considered to be reliable. In the present study, the authors survey a number of approaches used to build the Applicability Domain. In particular, they will focus on strategies based on: a) physico-chemical, b) structural and c) response domains. Moreover, some examples integrating different strategies will be also discussed to meet the needs of both model developers and downstream users.

Background: Endocrine disrupting chemicals (EDCs) are xenobiotics that mimic the interaction of natural hormones and alter synthesis, transport, or metabolic pathways. The prospect of EDCs causing adverse health effects in humans and wildlife has led to the development of scientific and regulatory approaches for evaluating bioactivity. This need is being addressed using high-throughput screening (HTS) in vitro approaches and computational modeling. Objectives: In support of the Endocrine Disruptor Screening Program, the U.S. Environmental Protection Agency (EPA) led two worldwide consortiums to virtually screen chemicals for their potential estrogenic and androgenic activities. Here, we describe the Collaborative Modeling Project for Androgen Receptor Activity (CoMPARA) efforts, which follows the steps of the Collaborative Estrogen Receptor Activity Prediction Project (CERAPP). Methods: The CoMPARA list of screened chemicals built on CERAPP’s list of 32,464 chemicals to include additional chemicals of interest, as well as simulated ToxCast™ metabolites, totaling 55,450 chemical structures. Computational toxicology scientists from 25 international groups contributed 91 predictive models for binding, agonist, and antagonist activity predictions. Models were underpinned by a common training set of 1,746 chemicals compiled from a combined data set of 11 ToxCast™/Tox21 HTS in vitro assays. Results: The resulting models were evaluated using curated literature data extracted from different sources. To overcome the limitations of single-model approaches, CoMPARA predictions were combined into consensus models that provided averaged predictive accuracy of approximately 80% for the evaluation set. Discussion: The strengths and limitations of the consensus predictions were discussed with example chemicals; then, the models were implemented into the free and open-source OPERA application to enable screening of new chemicals with a defined applicability domain and accuracy assessment. This implementation was used to screen the entire EPA DSSTox database of ∼875,000 chemicals, and their predicted AR activities have been made available on the EPA CompTox Chemicals dashboard and National Toxicology Program’s Integrated Chemical Environment. https://doi.org/10.1289/EHP5580

Oral anticoagulant therapy (OAT) for managing atrial fibrillation (AF) encompasses vitamin K antagonists (VKAs, such as warfarin), which was the mainstay of anticoagulation therapy before 2010, and direct-acting oral anticoagulants (DOACs, namely dabigatran etexilate, rivaroxaban, apixaban, edoxaban), approved for the prevention of AF stroke over the last thirteen years. Due to the lower risk of major bleeding associated with DOACs, anticoagulant switching is a common practice in AF patients. Nevertheless, there are issues related to OAT switching that still need to be fully understood, especially for patients in whom AF and heart failure (HF) coexist. Herein, the effective impact of the therapeutic switching from warfarin to DOACs in HF patients with AF, in terms of cardiac remodeling, clinical status, endothelial function and inflammatory biomarkers, was assessed by a machine learning (ML) analysis of a clinical database, which ultimately shed light on the real positive and pleiotropic effects mediated by DOACs in addition to their anticoagulant activity.