Paul Pharoah and colleagues report the results of a large genome-wide association study of ovarian cancer. They identify new susceptibility loci for different epithelial ovarian cancer histotypes and use integrated analyses of genes and regulatory features at each locus to predict candidate susceptibility genes, including OBFC1. To identify common alleles associated with different histotypes of epithelial ovarian cancer (EOC), we pooled data from multiple genome-wide genotyping projects totaling 25,509 EOC cases and 40,941 controls. We identified nine new susceptibility loci for different EOC histotypes: six for serous EOC histotypes (3q28, 4q32.3, 8q21.11, 10q24.33, 18q11.2 and 22q12.1), two for mucinous EOC (3q22.3 and 9q31.1) and one for endometrioid EOC (5q12.3). We then performed meta-analysis on the results for high-grade serous ovarian cancer with the results from analysis of 31,448 BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, including 3,887 mutation carriers with EOC. This identified three additional susceptibility loci at 2q13, 8q24.1 and 12q24.31. Integrated analyses of genes and regulatory biofeatures at each locus predicted candidate susceptibility genes, including OBFC1, a new candidate susceptibility gene for low-grade and borderline serous EOC.

Germline BRCA2 loss-of function variants, which can be identified through clinical genetic testing, predispose to several cancers1–5. However, variants of uncertain significance limit the clinical utility of test results. Thus, there is a need for functional characterization and clinical classification of all BRCA2 variants to facilitate the clinical management of individuals with these variants. Here we analysed all possible single-nucleotide variants from exons 15 to 26 that encode the BRCA2 DNA-binding domain hotspot for pathogenic missense variants. To enable this, we used saturation genome editing CRISPR–Cas9-based knock-in endogenous targeting of human haploid HAP1 cells6. The assay was calibrated relative to nonsense and silent variants and was validated using pathogenic and benign standards from ClinVar and results from a homology-directed repair functional assay7. Variants (6,959 out of 6,960 evaluated) were assigned to seven categories of pathogenicity based on a VarCall Bayesian model8. Single-nucleotide variants that encode loss-of-function missense variants were associated with increased risks of breast cancer and ovarian cancer. The functional assay results were integrated into models from ClinGen, the American College of Medical Genetics and Genomics, and the Association for Molecular Pathology9 for clinical classification of BRCA2 variants. Using this approach, 91% were classified as pathogenic or likely pathogenic or as benign or likely benign. These classified variants can be used to improve clinical management of individuals with a BRCA2 variant. Results from a comprehensive evaluation of the function of BRCA2 variants, particularly variants of uncertain significance, provide a useful resource to improve the clinical management of individuals who carry such genetic variants.