Previous studies suggested that serum levels of microRNA (miR)-371a-3p (so-called M371 test) have a much higher sensitivity and specificity than the classic markers of testicular germ cell tumors (GCTs) and are applicable toward both seminoma and nonseminoma. We sought to confirm the usefulness of this test as a novel biomarker for GCT.

TPS4620 Background: UCs are the 6 th most common malignancies in the Western world being localized in the upper (5-10%) or the lower (90-95%) urinary tract. Metastatic UC (mUC), which accounts for 5% of all cases, is associated with a dismal prognosis and prompt progression. So far, the 1 st line therapy for mUC encompassed platinum-based combination regimens. Recent data indicate beneficial patient treatment with immune checkpoint inhibitors. Thus, avelumab was approved for maintenance therapy after progression-free platinum-based chemotherapy for locally advanced (LA) or mUC. Further immune checkpoint inhibitors (e.g. pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab) achieved approval or showed promising results for treatment of different patient populations. Eftilagimod alpha (efti) is a soluble LAG-3 fusion protein and a MHC class II agonist activating APCs followed by CD8 T-cell activation. The combination of efti with PD-1/PD-L1 blockade is not yet available and is proposed to enhance efficacy. Based on previous results from the INSIGHT trial and change in treatment landscape we hypothesize that combining avelumab and efti will display clinically relevant efficacy in unresectable LA UC or mUC subgroups with acceptable toxicity. Methods: INSIGHT-005 is a new stratum within the investigator-initiated INSIGHT phase I platform trial ongoing at multiple sites (n=9) in Germany. Patients with unresectable LA UC or mUC will receive efti in combination with avelumab. 30 patients will be enrolled in 3 subgroups: I) Previously untreated, eligible for platinum-based therapy, with PD-L1 CPS≥10; II) Previously untreated, not-eligible for platinum-based therapy, irrespective of the PD-L1 status; III) Suffered disease progression after platinum-based chemotherapy for metastatic disease and did not receive avelumab maintenance therapy, irrespective of the PD-L1 status. Enrolled patients will receive avelumab 800 mg i.v. and efti 30 mg s.c. on the same day Q2W for a maximum of 24 cycles. Tumor evaluation will be performed via CT or MRI every 8 weeks. The primary endpoint of this study is to explore feasibility, safety, and preliminary efficacy of efti when added to avelumab in unresectable LA UC or mUC. Secondary endpoints include safety and efficacy parameters as defined by objective response, time to and duration of response and PFS according to RECIST 1.1, OS and biomarker analyses. First patient was enrolled on 2023-11-29. Currently, recruitment is ongoing. ClinicalTrials.gov ID: NCT03252938 Clinical trial information: NCT03252938 .

Abstract Background We have previously identified an unsuspected role for GJB3 showing that the deficiency of this connexin protein induces aneuploidy in human and murine cells and accelerates cell transformation as well as tumor formation in xenograft models. The molecular mechanisms by which loss of GJB3 leads to aneuploidy and cancer initiation and progression remain unsolved. Methods GJB3 expression levels were determined by RT-qPCR and Western blot. The consequences of GJB3 knockdown on genome instability were assessed by metaphase chromosome counting, multinucleation of cells, by micronuclei formation and by the determination of spindle orientation. Interactions of GJB3 with α-tubulin and F-actin was analyzed by immunoprecipitation and immunocytochemistry. Consequences of GJB3 deficiency on microtubule and actin dynamics were measured by live cell imaging and fluorescence recovery after photobleaching experiments, respectively. Immunohistochemistry was used to determine GJB3 levels on human and murine bladder cancer tissue sections. Bladder cancer in mice was chemically induced by BBN-treatment. Results We find that GJB3 is highly expressed in the ureter and bladder epithelium, but it is downregulated in invasive bladder cancer cell lines and during tumor progression in both human and mouse bladder cancer. Downregulation of GJB3 expression leads to aneuploidy and genomic instability in karyotypically stable urothelial cells and experimental modulation of GJB3 levels alters the migration and invasive capacity of bladder cancer cell lines. Importantly, GJB3 interacts both with α-tubulin and F-actin. The impairment of these interactions alters the dynamics of these cytoskeletal components and leads to defective spindle orientation. Conclusion We conclude that deregulated microtubule and actin dynamics have an impact on proper chromosome separation and tumor cell invasion and migration. Consequently, these observations indicate a possible role for GJB3 in the onset and spreading of bladder cancer and demonstrate a molecular link between enhanced aneuploidy and invasive capacity cancer cells during tumor cell dissemination. Graphical Abstract

Introduction: To assess gender-specific differences in recurrence-free (RFS), progression-free (PFS), cancer-specific survival (CSS) and overall survival (OS) among patients with intermediate or high-risk non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) receiving BCG is the primary aim of this systematic review and meta-analysis. Methods: In July 2023, we performed a literature search using MEDLINE, Embase and Cochrane Library. This study was prospectively registered at PROSPERO (CRD 2023443269). The detailed review protocol is accessible via CRD. Results: The systematic literature search identified 6,723 studies, of which 38 fulfilled the inclusion criteria. Random effect meta-analysis for RFS, based on data from 24 studies, revealed no statistically significant gender-specific difference (HR comparing males to females=0.9618, 95% CI: 0.8408-1.1003, p=0.5707). Similarly, for PFS, incorporating data from 14 studies, no statistically significant difference (HR =0.9540, 95% CI: 0.7709- 1.1805, p=0.6648), for CSS, analysis of data from three studies yielded no statistically significant difference (HR =0.9228, 95% CI: 0.6196-1.3743, p=0.6925), and for OS, based on data from two studies, no statistically significant difference was observed (HR = 1.1436, 95% CI: 0.5092-2.5684, p=0.7452). The risk of bias assessment indicated an overall moderate to high risk of bias. Conclusion: The findings indicate no association between gender and oncologic outcomes following BCG.