This is an issue edsumm for 32. Identification of the Palaeocene/Eocene thermal maximum in a marine sedimentary sequence shows that sea surface temperatures near the North Pole increased from roughly 18 degrees Celsius to over 23 degrees Celsius — such warm values imply the absence of ice and thus exclude the influence of ice-albedo feedbacks on this Arctic warming. The Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) identified nine single SNPs putatively associated with rheumatoid arthritis at P = 1 × 10−5 − 5 × 10−7 in a genome-wide association screen. One, rs6920220, was unequivocally replicated (trend P = 1.1 × 10−8) in a validation study, as described here. This SNP maps to 6q23, between the genes oligodendrocyte lineage transcription factor 3 (OLIG3) and tumor necrosis factor-α–induced protein 3 (TNFAIP3).

The effects of lasofoxifene on the risk of fractures, breast cancer, and cardiovascular disease are uncertain.

Background: The menopausal transition is characterized by rapid bone loss. Few data exist on the role of nutrition. Objective: The objective of the study was to ascertain which dietary factors influence perimenopausal skeletal loss. Design: A longitudinal study was conducted of 891 women aged 45–55 y at baseline and 50–59 y at follow-up 5–7 y later. Bone mineral density (BMD) was measured by using dual-energy X-ray absorptiometry at the lumbar spine and femoral neck (FN). Nutrient intakes were assessed after the baseline visit and 5 y later, by using the same food-frequency questionnaire. Results: After adjustment for energy intake and other confounders, higher intakes of calcium were correlated with change in FN BMD (ie, reduced loss) (r = 0.073, P < 0.05), and the intake of modest amounts of alcohol was associated with less lumbar spine bone loss (P < 0.01 for quartile of alcohol intake). Greater FN BMD loss was associated with increased intake of polyunsaturated fatty acids (r = −0.110, P < 0.01), monounsaturated fatty acids (r = −0.069, P < 0.05), retinol (r = −0.067; P < 0.05), and vitamin E (r = −0.110; P < 0.01). The latter 2 nutrients were highly correlated with polyunsaturated fatty acids. For premenopausal women, calcium and nutrients found in fruit and vegetables (vitamin C, magnesium, and potassium) were associated with FN BMD, and calcium, vitamin C, and magnesium were associated with change in FN BMD. Conclusions: Although menopausal status and hormone replacement therapy use dominate women's bone health, diet may influence early postmenopausal bone loss. Fruit and vegetable intake may protect against premenopausal bone loss.

Soumya Raychaudhuri and colleagues demonstrate the utility of GRAIL, a software program used to prioritize results from genome-wide association studies for further replication, applied here to rheumatoid arthritis. The authors seek replication of their predictions in additional independent cohorts and report three new genetic loci associated with RA susceptibility. To discover new rheumatoid arthritis (RA) risk loci, we systematically examined 370 SNPs from 179 independent loci with P < 0.001 in a published meta-analysis of RA genome-wide association studies (GWAS) of 3,393 cases and 12,462 controls1. We used Gene Relationships Across Implicated Loci (GRAIL)2, a computational method that applies statistical text mining to PubMed abstracts, to score these 179 loci for functional relationships to genes in 16 established RA disease loci1,3,4,5,6,7,8,9,10,11. We identified 22 loci with a significant degree of functional connectivity. We genotyped 22 representative SNPs in an independent set of 7,957 cases and 11,958 matched controls. Three were convincingly validated: CD2-CD58 (rs11586238, P = 1 × 10−6 replication, P = 1 × 10−9 overall), CD28 (rs1980422, P = 5 × 10−6 replication, P = 1 × 10−9 overall) and PRDM1 (rs548234, P = 1 × 10−5 replication, P = 2 × 10−8 overall). An additional four were replicated (P < 0.0023): TAGAP (rs394581, P = 0.0002 replication, P = 4 × 10−7 overall), PTPRC (rs10919563, P = 0.0003 replication, P = 7 × 10−7 overall), TRAF6-RAG1 (rs540386, P = 0.0008 replication, P = 4 × 10−6 overall) and FCGR2A (rs12746613, P = 0.0022 replication, P = 2 × 10−5 overall). Many of these loci are also associated to other immunologic diseases.

Osteoporotic fracture is a major cause of morbidity and mortality worldwide. Low bone mineral density (BMD) is a major predisposing factor to fracture and is known to be highly heritable. Site-, gender-, and age-specific genetic effects on BMD are thought to be significant, but have largely not been considered in the design of genome-wide association studies (GWAS) of BMD to date. We report here a GWAS using a novel study design focusing on women of a specific age (postmenopausal women, age 55–85 years), with either extreme high or low hip BMD (age- and gender-adjusted BMD z-scores of +1.5 to +4.0, n = 1055, or −4.0 to −1.5, n = 900), with replication in cohorts of women drawn from the general population (n = 20,898). The study replicates 21 of 26 known BMD–associated genes. Additionally, we report suggestive association of a further six new genetic associations in or around the genes CLCN7, GALNT3, IBSP, LTBP3, RSPO3, and SOX4, with replication in two independent datasets. A novel mouse model with a loss-of-function mutation in GALNT3 is also reported, which has high bone mass, supporting the involvement of this gene in BMD determination. In addition to identifying further genes associated with BMD, this study confirms the efficiency of extreme-truncate selection designs for quantitative trait association studies.

Maternal vitamin D status has been associated with bone mass of offspring in many, but not all, observational studies. However, maternal vitamin D repletion during pregnancy has not yet been proven to improve offspring bone mass in a randomised controlled trial. We aimed to assess whether neonates born to mothers supplemented with vitamin D during pregnancy have greater whole-body bone mineral content (BMC) at birth than those of mothers who had not received supplementation.The Maternal Vitamin D Osteoporosis Study (MAVIDOS) was a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial that recruited pregnant women from three study sites in the UK (Southampton, Oxford, and Sheffield). Eligible participants were older than 18 years, with a singleton pregnancy, gestation of less than 17 weeks, and a serum 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) concentration of 25-100 nmol/L at 10-17 weeks' gestation. P'articipants were randomly assigned (1:1), in randomly permuted blocks of ten, to either cholecalciferol 1000 IU/day or matched placebo, taken orally, from 14 weeks' gestation (or as soon as possible before 17 weeks' gestation if recruited later) until delivery. Participants and the research team were masked to treatment allocation. The primary outcome was neonatal whole-body BMC, assessed within 2 weeks of birth by dual-energy x-ray absorptiometry (DXA), analysed in all randomly assigned neonates who had a usable DXA scan. Safety outcomes were assessed in all randomly assigned participants. This trial is registered with the International Standard Randomised Controlled Trial registry, ISRCTN 82927713, and the European Clinical Trials Database, EudraCT 2007-001716-23.Between Oct 10, 2008, and Feb 11, 2014, we randomly assigned 569 pregnant women to placebo and 565 to cholecalciferol 1000 IU/day. 370 (65%) neonates in the placebo group and 367 (65%) neonates in the cholecalciferol group had a usable DXA scan and were analysed for the primary endpoint. Neonatal whole-body BMC of infants born to mothers assigned to cholecalciferol 1000 IU/day did not significantly differ from that of infants born to mothers assigned to placebo (61·6 g [95% CI 60·3-62·8] vs 60·5 g [59·3-61·7], respectively; p=0·21). We noted no significant differences in safety outcomes, apart from a greater proportion of women in the placebo group with severe post-partum haemorrhage than those in the cholecalciferol group (96 [17%] of 569 mothers in the placebo group vs 65 [12%] of 565 mothers in the cholecalciferol group; p=0·01). No adverse events were deemed to be treatment related.Supplementation of women with cholecalciferol 1000 IU/day during pregnancy did not lead to increased offspring whole-body BMC compared with placebo, but did show that 1000 IU of cholecalciferol daily is sufficient to ensure that most pregnant women are vitamin D replete, and it is safe. These findings support current approaches to vitamin D supplementation in pregnancy. Results of the ongoing MAVIDOS childhood follow-up study are awaited.Arthritis Research UK, Medical Research Council, Bupa Foundation, and National Institute for Health Research.

Novel STI prevention interventions, including doxycycline post-exposure prophylaxis (doxyPEP) and meningococcal B vaccination (4CMenB) against gonorrhoea, have been increasingly examined as tools to aid STI control. There is evidence of the efficacy of doxyPEP in preventing bacterial STIs; however, limited data exist on the extent of use in the UK. We examined self-reported knowledge and use of antibiotic post-exposure prophylaxis (PEP), and intention to use (ITU) doxyPEP and 4CMenB among a large, community sample of men and gender-diverse individuals who have sex with men in the UK. Using data collected by the RiiSH survey (November/December 2023), part of a series of online surveys of men and other gender-diverse individuals in the UK, we describe (%, [95% CI]) self-reported knowledge and use of antibiotic PEP (including doxyPEP) and doxyPEP and 4CMenB ITU. Using bivariate and multivariable logistic regression, we examined correlates of ever using antibiotic PEP, doxyPEP ITU, and 4CMenB ITU, respectively, adjusting for sociodemographic characteristics and a composite marker of sexual risk defined as reporting (in the last three months): ≥5 condomless anal sex partners, bacterial STI diagnosis, chemsex, and/or meeting partners at sex-on-premises venues, sex parties, or cruising locations. Of 1,106 participants (median age: 44 years [IQR: 34–54]), 34% (30%-37%) knew of antibiotic PEP; 8% (6%-10%) ever reported antibiotic PEP use. Among those who did, most reported use in the last year (84%, 73/87) and exclusively used doxycycline (69%, 60/87). Over half of participants reported doxyPEP ITU (51% [95% CI: 47%-56%], 568/1,106) while over two-thirds (64% [95% CI: 60%-69%], 713/1,106) reported 4CMenB ITU. Participants with markers of sexual risk and with uptake of other preventative interventions were more likely to report ever using antibiotic PEP as well as doxyPEP and 4CMenB ITU, respectively. HIV-PrEP users and people living with HIV (PLWHIV) were more likely to report antibiotic PEP use and doxyPEP and 4CMenB vaccination ITU than HIV-negative participants not reporting recent HIV-PrEP use. Findings demonstrate considerable interest in the use of novel STI prevention interventions, more so for 4CMenB vaccination relative to doxyPEP. Fewer than one in ten participants had reported ever using antibiotic PEP, with most using appropriate, evidence-based antibiotics. The use of antibiotic PEP and the report of doxyPEP ITU and 4CMenB ITU was more common among those at greater risk of STIs.

Jochen Büttner was not included as an author in the original publication [...]