Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
DB
D. Bird
Author with expertise in Biological Methane Utilization and Metabolism
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
6
(83% Open Access)
Cited by:
2,902
h-index:
31
/
i10-index:
44
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

LOX-Mediated Collagen Crosslinking Is Responsible for Fibrosis-Enhanced Metastasis

Thomas Cox et al.Jan 24, 2013
Abstract Tumor metastasis is a highly complex, dynamic, and inefficient process involving multiple steps, yet it accounts for more than 90% of cancer-related deaths. Although it has long been known that fibrotic signals enhance tumor progression and metastasis, the underlying molecular mechanisms are still unclear. Identifying events involved in creating environments that promote metastatic colonization and growth are critical for the development of effective cancer therapies. Here, we show a critical role for lysyl oxidase (LOX) in establishing a milieu within fibrosing tissues that is favorable to growth of metastastic tumor cells. We show that LOX-dependent collagen crosslinking is involved in creating a growth-permissive fibrotic microenvironment capable of supporting metastatic growth by enhancing tumor cell persistence and survival. We show that therapeutic targeting of LOX abrogates not only the extent to which fibrosis manifests, but also prevents fibrosis-enhanced metastatic colonization. Finally, we show that the LOX-mediated collagen crosslinking directly increases tumor cell proliferation, enhancing metastatic colonization and growth manifesting in vivo as increased metastasis. This is the first time that crosslinking of collagen I has been shown to enhance metastatic growth. These findings provide an important link between ECM homeostasis, fibrosis, and cancer with important clinical implications for both the treatment of fibrotic disease and cancer. Cancer Res; 73(6); 1721–32. ©2012 AACR.
0
Citation473
0
Save
0

RETRACTED ARTICLE: The hypoxic cancer secretome induces pre-metastatic bone lesions through lysyl oxidase

Thomas Cox et al.May 27, 2015
Metastasis to the bone of certain breast cancers can be driven by the enzyme lysyl oxidase (LOX) produced by primary tumour cells. Why some tumours metastasize to specific tissues, such as lungs or bone, is in many cases unclear. Janine Erler and colleagues show that metastasis to the bone of certain breast cancers can be driven by the enzyme lysyl oxidase (LOX) produced by the metastatic tumour cells. LOX induces bone lesions by promoting the formation of bone-absorbing osteoclast cells. The lesions appear to provide breast cancer cells circulating in the blood a landing site from where they can grow into metastases. Suppression of LOX may therefore provide a way of blocking bone metastasis, and LOX expression in a tumour could serve as a biomarker for the propensity of a tumour to metastasize to the bone. Tumour metastasis is a complex process involving reciprocal interplay between cancer cells and host stroma at both primary and secondary sites, and is strongly influenced by microenvironmental factors such as hypoxia1. Tumour-secreted proteins play a crucial role in these interactions2,3,4,5 and present strategic therapeutic potential. Metastasis of breast cancer to the bone affects approximately 85% of patients with advanced disease and renders them largely untreatable6. Specifically, osteolytic bone lesions, where bone is destroyed, lead to debilitating skeletal complications and increased patient morbidity and mortality6,7. The molecular interactions governing the early events of osteolytic lesion formation are currently unclear. Here we show hypoxia to be specifically associated with bone relapse in patients with oestrogen-receptor negative breast cancer. Global quantitative analysis of the hypoxic secretome identified lysyl oxidase (LOX) as significantly associated with bone-tropism and relapse. High expression of LOX in primary breast tumours or systemic delivery of LOX leads to osteolytic lesion formation whereas silencing or inhibition of LOX activity abrogates tumour-driven osteolytic lesion formation. We identify LOX as a novel regulator of NFATc1-driven osteoclastogenesis, independent of RANK ligand, which disrupts normal bone homeostasis leading to the formation of focal pre-metastatic lesions. We show that these lesions subsequently provide a platform for circulating tumour cells to colonize and form bone metastases. Our study identifies a novel mechanism of regulation of bone homeostasis and metastasis, opening up opportunities for novel therapeutic intervention with important clinical implications.
0

LOXL2-Mediated Matrix Remodeling in Metastasis and Mammary Gland Involution

Holly Barker et al.Jan 14, 2011
Abstract More than 90% of cancer patient mortality is attributed to metastasis. In this study, we investigated a role for the lysyl oxidase-related enzyme lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) in breast cancer metastasis, in both patient samples and in vivo models. Analysis of a published microarray data set revealed that LOXL2 expression is correlated with metastasis and decreased survival in patients with aggressive breast cancer. In immunocompetent or immunocompromised orthotopic and transgenic breast cancer models we showed that genetic, chemical or antibody-mediated inhibition of LOXL2 resulted in decreased metastasis. Mechanistic investigations revealed that LOXL2 promotes invasion by regulating the expression and activity of the extracellular proteins tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP1) and matrix metalloproteinase-9 (MMP9). We found that LOXL2, TIMP1, and MMP9 are coexpressed during mammary gland involution, suggesting they function together in glandular remodeling after weaning. Finally, we found that LOXL2 is highly expressed in the basal/myoepithelial mammary cell lineage, like many other genes that are upregulated in basal-like breast cancers. Our findings highlight the importance of LOXL2 in breast cancer progression and support the development of anti-LOXL2 therapeutics for the treatment of metastatic breast cancer. Cancer Res; 71(5); 1561–72. ©2011 AACR.