John Maris, Jan Molenaar, Gudrun Schleiermacher and colleagues performed whole-genome sequencing of 23 paired diagnostic and relapsed neuroblastomas, showing enrichment for mutations in the RAS-MAPK signaling pathway. These mutations render neuroblastoma cell lines susceptible to MEK inhibition. The majority of patients with neuroblastoma have tumors that initially respond to chemotherapy, but a large proportion will experience therapy-resistant relapses. The molecular basis of this aggressive phenotype is unknown. Whole-genome sequencing of 23 paired diagnostic and relapse neuroblastomas showed clonal evolution from the diagnostic tumor, with a median of 29 somatic mutations unique to the relapse sample. Eighteen of the 23 relapse tumors (78%) showed mutations predicted to activate the RAS-MAPK pathway. Seven of these events were detected only in the relapse tumor, whereas the others showed clonal enrichment. In neuroblastoma cell lines, we also detected a high frequency of activating mutations in the RAS-MAPK pathway (11/18; 61%), and these lesions predicted sensitivity to MEK inhibition in vitro and in vivo. Our findings provide a rationale for genetic characterization of relapse neuroblastomas and show that RAS-MAPK pathway mutations may function as a biomarker for new therapeutic approaches to refractory disease.

Neuroblastoma is a childhood tumor derived from cells of the neural crest, with a widely variable outcome. Differences in the behavior and prognosis of the tumor suggest that neuroblastoma can be divided into several biologic subgroups. We evaluated the most frequent genetic abnormalities in neuroblastoma to determine their prognostic value.

The myc oncogenes are frequently activated in human tumors, but there is no comprehensive insight into the target genes and downstream cellular pathways of these transcription factors. We applied serial analysis of gene expression (SAGE) to identify targets of N-myc in neuroblastomas. Analysis of 42,000 mRNA transcript tags in SAGE libraries of N-myc- transfected and control neuroblastoma cells revealed 114 up-regulated genes. The majority of these genes have a role in ribosome assembly and activity. Northern blot analysis confirmed up-regulation of all tested transcripts. Induction was complete within 4 h after N-myc expression. The large majority of the ribosomal proteins were induced, as well as genes controlling rRNA maturation. Cellular rRNA content was 45% induced. SAGE libraries and northern blot analysis confirmed up-regulation of many of these genes in N-myc-amplified neuroblastomas. As N-myc can functionally replace c-myc, we analyzed whether N-myc targets were induced by c-myc as well. Approximately 40% of these N-myc targets were up-regulated in a c-myc-transfected melanoma cell line. These data suggest that myc genes function as major regulators of the protein synthesis machinery.

Purpose Anthracycline-induced cardiotoxicity (ACT) is a serious adverse drug reaction limiting anthracycline use and causing substantial morbidity and mortality. Our aim was to identify genetic variants associated with ACT in patients treated for childhood cancer. Patients and Methods We carried out a study of 2,977 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in 220 key drug biotransformation genes in a discovery cohort of 156 anthracycline-treated children from British Columbia, with replication in a second cohort of 188 children from across Canada and further replication of the top SNP in a third cohort of 96 patients from Amsterdam, the Netherlands. Results We identified a highly significant association of a synonymous coding variant rs7853758 (L461L) within the SLC28A3 gene with ACT (odds ratio, 0.35; P = 1.8 × 10 −5 for all cohorts combined). Additional associations (P < .01) with risk and protective variants in other genes including SLC28A1 and several adenosine triphosphate–binding cassette transporters (ABCB1, ABCB4, and ABCC1) were present. We further explored combining multiple variants into a single-prediction model together with clinical risk factors and classification of patients into three risk groups. In the high-risk group, 75% of patients were accurately predicted to develop ACT, with 36% developing this within the first year alone, whereas in the low-risk group, 96% of patients were accurately predicted not to develop ACT. Conclusion We have identified multiple genetic variants in SLC28A3 and other genes associated with ACT. Combined with clinical risk factors, genetic risk profiling might be used to identify high-risk patients who can then be provided with safer treatment options.

Childhood and young adult cancer survivors should receive optimum care to reduce the consequences of late effects and improve quality of life. We can facilitate achieving this goal by international collaboration in guideline development. In 2010, the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group was initiated. The aim of the harmonization endeavor is to establish a common vision and integrated strategy for the surveillance of late effects in childhood and young adult cancer survivors. With the implementation of our evidence-based methods, we provide a framework for the harmonization of guidelines for the long-term follow-up of childhood and young adult cancer survivors.

To evaluate the long-term risk for validated symptomatic cardiac events (CEs) and associated risk factors in childhood cancer survivors (CCSs).We determined CEs grade 3 or higher: congestive heart failure (CHF), cardiac ischemia, valvular disease, arrhythmia and/or pericarditis (according to Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], version 3.0) in a hospital-based cohort of 1,362 5-year CCSs diagnosed between 1966 and 1996. We calculated both marginal and cause-specific cumulative incidence of CEs and cause-specific cumulative incidence of separate events. We analyzed different risk factors in multivariable Cox regression models.Overall, 50 CEs, including 27 cases of CHF, were observed in 42 survivors (at a median attained age of 27.1 years). The 30-year cause-specific cumulative incidence of CEs was significantly increased after treatment with both anthracyclines and cardiac irradiation (12.6%; 95% CI, 4.3% to 20.3%), after anthracyclines (7.3%; 95% CI, 3.8% to 10.7%), and after cardiac irradiation (4.0%; 95% CI, 0.5% to 7.4%) compared with other treatments. In the proportional hazards analyses, anthracycline (dose), cardiac irradiation (dose), combination of these treatments, and congenital heart disease were significantly associated with developing a CE. We demonstrated an exponential relationship between the cumulative anthracycline dose, cardiac irradiation dose, and risk of CE.CCSs have a high risk of developing symptomatic CEs at an early age. The most common CE was CHF. Survivors treated with both anthracyclines and radiotherapy have the highest risk; after 30 years, one in eight will develop severe heart disease. The use of potentially cardiotoxic treatments should be reconsidered for high-risk groups, and frequent follow-up for high-risk survivors is needed.