A high tumour mutational burden (hypermutation) is observed in some gliomas1–5; however, the mechanisms by which hypermutation develops and whether it predicts the response to immunotherapy are poorly understood. Here we comprehensively analyse the molecular determinants of mutational burden and signatures in 10,294 gliomas. We delineate two main pathways to hypermutation: a de novo pathway associated with constitutional defects in DNA polymerase and mismatch repair (MMR) genes, and a more common post-treatment pathway, associated with acquired resistance driven by MMR defects in chemotherapy-sensitive gliomas that recur after treatment with the chemotherapy drug temozolomide. Experimentally, the mutational signature of post-treatment hypermutated gliomas was recapitulated by temozolomide-induced damage in cells with MMR deficiency. MMR-deficient gliomas were characterized by a lack of prominent T cell infiltrates, extensive intratumoral heterogeneity, poor patient survival and a low rate of response to PD-1 blockade. Moreover, although bulk analyses did not detect microsatellite instability in MMR-deficient gliomas, single-cell whole-genome sequencing analysis of post-treatment hypermutated glioma cells identified microsatellite mutations. These results show that chemotherapy can drive the acquisition of hypermutated populations without promoting a response to PD-1 blockade and supports the diagnostic use of mutational burden and signatures in cancer. Temozolomide therapy seems to lead to mismatch repair deficiency and hypermutation in gliomas, but not to an increase in response to immunotherapy.

The blood-brain barrier (BBB) limits the efficacy of drug therapies for glioblastoma (GBM). Preclinical data indicate that low-intensity pulsed ultrasound (LIPU) can transiently disrupt the BBB and increase intracerebral drug concentrations.A first-in-man, single-arm, single-center trial (NCT02253212) was initiated to investigate the transient disruption of the BBB in patients with recurrent GBM. Patients were implanted with a 1-MHz, 11.5-mm diameter cranial ultrasound device (SonoCloud-1, CarThera). The device was activated monthly to transiently disrupt the BBB before intravenous carboplatin chemotherapy.Between 2014 and 2016, 21 patients were registered for the study and implanted with the SonoCloud-1; 19 patients received at least one sonication. In 65 ultrasound sessions, BBB disruption was visible on T1w MRI for 52 sonications. Treatment-related adverse events observed were transient and manageable: a transient edema at H1 and at D15. No carboplatin-related neurotoxicity was observed. Patients with no or poor BBB disruption (n = 8) visible on MRI had a median progression-free survival (PFS) of 2.73 months, and a median overall survival (OS) of 8.64 months. Patients with clear BBB disruption (n = 11) had a median PFS of 4.11 months, and a median OS of 12.94 months.SonoCloud-1 treatments were well tolerated and may increase the effectiveness of systemic drug therapies, such as carboplatin, in the brain without inducing neurotoxicity.See related commentary by Sonabend and Stupp, p. 3750.

Objective:

 The aim of this study was to describe the clinical features and specificities of adult male patients with NMDA receptor antibodies (NMDAr-Abs) encephalitis. 

Methods:

 Observational study of 13 adult male patients who were diagnosed with NMDAr-Abs encephalitis at the French Paraneoplastic Neurological Syndrome Reference Center. 

Results:

 Adult male patients frequently presented initially with a seizure (8/13, 61.5%). Seizures were partial in 5/8 patients and were followed only a few days later (median 12 days; range 2–17 days) by psychiatric or cognitive symptoms. Conversely, adult female patients rarely presented with a seizure initially (8/58, 14%, p < 0.001), and most of their seizures were generalized and were rapidly followed (median 2 days; range 1–7 days) by behavioral and psychiatric features. Additionally, in male patients the disease was rarely associated with a tumor (1/13 or 8%, a perineal schwannoma); in contrast, 41% of female patients had an associated tumor (95% of which were ovarian teratomas; p = 0.02 male vs female association with tumor). The incidences of abnormalities in ancillary tests, treatment modalities, clinical evolution, and outcome were equal for both subgroups. 

Conclusion:

 Adult male patients who have partial seizures, normal MRI results, and no clear etiology should be tested for NMDAr-Abs to avoid any delays in treatment initiation. Adult female patients who had a seizure as the first symptom are infrequent when NMDAr-Abs encephalitis is diagnosed; additionally, their clinical pattern is different from male patients, with more generalized seizures and rapid development of behavioral and psychiatric symptoms. The differences in hormonal influence could contribute to this difference in clinical pattern.

The 2016 World Health Organization (WHO) classification of central nervous system tumors stratifies isocitrate dehydrogenase (IDH)-mutant gliomas into 2 major groups depending on the presence or absence of 1p/19q codeletion. However, the grading system remains unchanged and it is now controversial whether it can be still applied to this updated molecular classification.In a large cohort of 911 high-grade IDH-mutant gliomas from the French national POLA network (including 428 IDH-mutant gliomas without 1p/19q codeletion and 483 anaplastic oligodendrogliomas, IDH-mutant and 1p/19q codeleted), we investigated the prognostic value of the cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) gene homozygous deletion as well as WHO grading criteria (mitoses, microvascular proliferation, and necrosis). In addition, we searched for other retinoblastoma pathway gene alterations (CDK4 amplification and RB1 homozygous deletion) in a subset of patients. CDKN2A homozygous deletion was also searched in an independent series of 40 grade II IDH-mutant gliomas.CDKN2A homozygous deletion was associated with dismal outcome among IDH-mutant gliomas lacking 1p/19q codeletion (P < 0.0001 for progression-free survival and P = 0.004 for overall survival) as well as among anaplastic oligodendrogliomas, IDH-mutant + 1p/19q codeleted (P = 0.002 for progression-free survival and P < 0.0001 for overall survival) in univariate and multivariate analysis including age, extent of surgery, adjuvant treatment, microvascular proliferation, and necrosis. In both groups, the presence of microvascular proliferation and/or necrosis remained of prognostic value only in cases lacking CDKN2A homozygous deletion. CDKN2A homozygous deletion was not recorded in grade II gliomas.Our study pointed out the utmost relevance of CDKN2A homozygous deletion as an adverse prognostic factor in the 2 broad categories of IDH-mutant gliomas stratified on 1p/19q codeletion and suggests that the grading of these tumors should be refined.