No AccessJournal of UrologyAdult Urology1 May 2011A Multicenter Study of [-2]Pro-Prostate Specific Antigen Combined With Prostate Specific Antigen and Free Prostate Specific Antigen for Prostate Cancer Detection in the 2.0 to 10.0 ng/ml Prostate Specific Antigen Rangeis corrected byErratum William J. Catalona, Alan W. Partin, Martin G. Sanda, John T. Wei, George G. Klee, Chris H. Bangma, Kevin M. Slawin, Leonard S. Marks, Stacy Loeb, Dennis L. Broyles, Sanghyuk S. Shin, Amabelle B. Cruz, Daniel W. Chan, Lori J. Sokoll, William L. Roberts, Ron H.N. van Schaik, and Isaac A. Mizrahi William J. CatalonaWilliam J. Catalona Department of Urology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois , Alan W. PartinAlan W. Partin Department of Urology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland , Martin G. SandaMartin G. Sanda Division of Urology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts , John T. WeiJohn T. Wei Department of Urology, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, Michigan , George G. KleeGeorge G. Klee Department of Pathology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota , Chris H. BangmaChris H. Bangma Department of Urology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands , Kevin M. SlawinKevin M. Slawin Vanguard Urologic Institute and Texas Prostate Center, Houston, Texas , Leonard S. MarksLeonard S. Marks Department of Urology, University of California-Los Angeles, Los Angeles, California , Stacy LoebStacy Loeb Department of Urology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland , Dennis L. BroylesDennis L. Broyles Beckman Coulter, Inc., Carlsbad, California , Sanghyuk S. ShinSanghyuk S. Shin Beckman Coulter, Inc., Carlsbad, California , Amabelle B. CruzAmabelle B. Cruz Beckman Coulter, Inc., Carlsbad, California , Daniel W. ChanDaniel W. Chan Department of Pathology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland , Lori J. SokollLori J. Sokoll Department of Pathology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland , William L. RobertsWilliam L. Roberts ARUP Laboratories, Department of Pathology, University of Utah, Salt Lake City, Utah , Ron H.N. van SchaikRon H.N. van Schaik Department of Clinical Chemistry, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands , and Isaac A. MizrahiIsaac A. Mizrahi Beckman Coulter, Inc., Carlsbad, California View All Author Informationhttps://doi.org/10.1016/j.juro.2010.12.032AboutFull TextPDF ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack CitationsPermissionsReprints ShareFacebookLinked InTwitterEmail Abstract Purpose: Prostate specific antigen and free prostate specific antigen have limited specificity to detect clinically significant, curable prostate cancer, leading to unnecessary biopsy, and detection and treatment of some indolent tumors. Specificity to detect clinically significant prostate cancer may be improved by [-2]pro-prostate specific antigen. We evaluated [-2]pro-prostate specific antigen, free prostate specific antigen and prostate specific antigen using the formula, ([-2]pro-prostate specific antigen/free prostate specific antigen × prostate specific antigen1/2) to enhance specificity to detect overall and high grade prostate cancer. Materials and Methods: We enrolled 892 men with no history of prostate cancer, normal rectal examination, prostate specific antigen 2 to 10 ng/ml and 6-core or greater prostate biopsy in a prospective multi-institutional trial. We examined the relationship of serum prostate specific antigen, free-to-total prostate specific antigen and the prostate health index with biopsy results. Primary end points were specificity and AUC using the prostate health index to detect overall and Gleason 7 or greater prostate cancer on biopsy compared with those of free-to-total prostate specific antigen. Results: In the 2 to 10 ng/ml prostate specific antigen range at 80% to 95% sensitivity the specificity and AUC (0.703) of the prostate health index exceeded those of prostate specific antigen and free-to-total prostate specific antigen. An increasing prostate health index was associated with a 4.7-fold increased risk of prostate cancer and a 1.61-fold increased risk of Gleason score greater than or equal to 4 + 3 = 7 disease on biopsy. The AUC of the index exceeded that of free-to-total prostate specific antigen (0.724 vs 0.670) to discriminate prostate cancer with Gleason 4 or greater + 3 from lower grade disease or negative biopsy. Prostate health index results were not associated with age and prostate volume. Conclusions: The prostate health index may be useful in prostate cancer screening to decrease unnecessary biopsy in men 50 years old or older with prostate specific antigen 2 to 10 ng/ml and negative digital rectal examination with minimal loss in sensitivity. References 1 : Prostate-specific antigen cutoff of 2.6 ng/ml for prostate cancer screening is associated with favorable pathologic tumor features. Urology2002; 60: 469. Google Scholar 2 : Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med2004; 350: 2239. Google Scholar 3 : Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol1994; 151: 1283. Link, Google Scholar 4 : Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly in complex with alpha 1-antichymotrypsin. Clin Chem1991; 37: 1618. Crossref, Medline, Google Scholar 5 : Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA1998; 279: 1542. Crossref, Medline, Google Scholar 6 : Proenzyme forms of prostate-specific antigen in serum improve the detection of prostate cancer. Clin Chem2004; 50: 1017. Google Scholar 7 : A precursor form of PSA (pPSA) is a component of the free PSA in prostate cancer serum. Urology1997; 50: 710. Crossref, Medline, Google Scholar 8 : Immunohistochemical staining of prostate cancer with monoclonal antibodies to the precursor of prostate-specific antigen. Urology2003; 62: 177. Google Scholar 9 : Serum pro prostate specific antigen improves cancer detection compared to free and complexed prostate specific antigen in men with prostate specific antigen 2 to 4 ng/ml. J Urol2003; 170: 2181. Link, Google Scholar 10 : Serum pro-prostate specific antigen preferentially detects aggressive prostate cancers in men with 2 to 4 ng/ml prostate specific antigen. J Urol2004; 171: 2239. Link, Google Scholar 11 : Proenzyme PSA for the early detection of prostate cancer in the 2.5-4.0 ng/ml total PSA range: preliminary analysis. Urology2003; 61: 274. Google Scholar 12 : [-2]proenzyme prostate specific antigen for prostate cancer detection: a national cancer institute early detection research network validation study. J Urol2008; 180: 539. Link, Google Scholar 13 : A prospective, multicenter, National Cancer Institute Early Detection Research Network study of [-2]proPSA: improving prostate cancer detection and correlating with cancer aggressiveness. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2010; 19: 1193. Google Scholar 14 : Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med2009; 360: 1320. Google Scholar 15 : Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med2009; 360: 1310. Google Scholar 16 : Prostate cancer diagnosis and treatment after the introduction of prostate-specific antigen screening: 1986-2005. J Natl Cancer Inst2009; 101: 1325. Google Scholar 17 : Mortality results from the Goteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol2010; 11: 725. Google Scholar 18 : Pro-prostate-specific antigen measurements in serum and tissue are associated with treatment necessity among men enrolled in expectant management for prostate cancer. Clin Cancer Res2009; 15: 7316. Google Scholar 19 : Prostate-specific antigen (PSA) isoform p2PSA in combination with total PSA and free PSA improves diagnostic accuracy in prostate cancer detection. Eur Urol2010; 57: 921. Google Scholar 20 : Pre-analytical in-vitro stability of [-2]proPSA in blood and serum. Clin Biochem2010; 43: 926. Google Scholar 21 : New confidence intervals for the difference between two sensitivities at a fixed level of specificity. Stat Med2006; 25: 3487. Google Scholar 22 : Applied Logistic Regression. New York: John Wiley&Sons1989. Google Scholar 23 : The Jackknife, the Bootstrap, and Other Resampling Plans. Philadelphia: Society for Industrial and Applied Mathematics1982. Google Scholar 24 : Better bootstrap confidence intervals. J Am Stat Assoc1987; 82: 171. Google Scholar 25 : The Statistical Evaluation of Medical Tests for Classification and Prediction. New York: Oxford University Press2003. Google Scholar 26 : Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics1988; 44: 837. Google Scholar 27 : Additional use of [-2] precursor prostate-specific antigen and “benign” PSA at diagnosis in screen-detected prostate cancer. Urology2005; 65: 926. Google Scholar 28 : Evaluation of precursor prostate-specific antigen isoform ratios in the detection of prostate cancer. Urol Oncol2005; 23: 16. Google Scholar 29 Isharwal S, Makarov DV, Sokoll LJ et al: Prostate Health Index and diagnostic biopsy tissue DNA content combination improves accuracy to predict the need for prostate cancer treatment among men enrolled in a proactive surveillance program. Unpublished data. Google Scholar 30 : Prostate specific antigen assay standardization bias could affect clinical decision making. J Urol2008; 180: 1959. Link, Google Scholar © 2011 by American Urological Association Education and Research, Inc.FiguresReferencesRelatedDetailsCited byScovell J, Hettel D, Abouassaly R, Almassi N, Berglund R, Breaux T, Weight C, Isac W, Zampini A, Stark E, Rochelle R, Kestranek A, Stovsky M and Klein E (2021) IsoPSA® Reduces Provider Recommendations for Biopsy and Magnetic Resonance Imaging in Men with Total Prostate Specific Antigen ≥4 ng/ml: A Real-World Observational Clinical Utility StudyUrology Practice, VOL. 9, NO. 2, (173-180), Online publication date: 1-Mar-2022.Babajide R, Carbunaru S, Nettey O, Watson K, Holloway-Beth A, McDowell T, Ben Levi J, Murray M, Stinson J, Hollowell C, Dalton D, Moore L, Kittles R, Gann P, Schaeffer E and Murphy A (2020) Performance of Prostate Health Index in Biopsy Naïve Black MenJournal of Urology, VOL. 205, NO. 3, (718-724), Online publication date: 1-Mar-2021.Sathianathen N, Kuntz K, Alarid-Escudero F, Lawrentschuk N, Bolton D, Murphy D, Weight C and Konety B (2018) Incorporating Biomarkers into the Primary Prostate Biopsy Setting: A Cost-Effectiveness AnalysisJournal of Urology, VOL. 200, NO. 6, (1215-1220), Online publication date: 1-Dec-2018.Loeb S (2016) Biomarkers for Prostate Biopsy and Risk Stratification of Patients with Newly Diagnosed Prostate CancerUrology Practice, VOL. 4, NO. 4, (315-321), Online publication date: 1-Jul-2017.Lewicki P, Shoag J, Golombos D, Oromendia C, Ballman K, Halpern J, Stone B, O’Malley P, Barbieri C and Scherr D (2016) Prognostic Significance of a Negative Prostate Biopsy: An Analysis of Subjects Enrolled in a Prostate Cancer Screening TrialJournal of Urology, VOL. 197, NO. 4, (1014-1019), Online publication date: 1-Apr-2017.Stephan C, Lein M, Matalon J, Kilic E, Zhao Z, Busch J and Jung K (2016) Serum Vitamin D is Not Helpful for Predicting Prostate Cancer Aggressiveness Compared with the Prostate Health IndexJournal of Urology, VOL. 196, NO. 3, (709-714), Online publication date: 1-Sep-2016.Eifler J, Sohn W and Barocas D (2016) Review Article: Best Evidence Regarding Contemporary Use of Prostate Cancer BiomarkersUrology Practice, VOL. 3, NO. 3, (210-217), Online publication date: 1-May-2016.de la Calle C, Patil D, Wei J, Scherr D, Sokoll L, Chan D, Siddiqui J, Mosquera J, Rubin M and Sanda M (2015) Multicenter Evaluation of the Prostate Health Index to Detect Aggressive Prostate Cancer in Biopsy Naïve MenJournal of Urology, VOL. 194, NO. 1, (65-72), Online publication date: 1-Jul-2015.Loeb S, Sanda M, Broyles D, Shin S, Bangma C, Wei J, Partin A, Klee G, Slawin K, Marks L, van Schaik R, Chan D, Sokoll L, Cruz A, Mizrahi I and Catalona W (2014) The Prostate Health Index Selectively Identifies Clinically Significant Prostate CancerJournal of Urology, VOL. 193, NO. 4, (1163-1169), Online publication date: 1-Apr-2015.Barbieri C (2013) Evolution of Novel Biomarkers for Detection of Prostate CancerJournal of Urology, VOL. 190, NO. 6, (1970-1971), Online publication date: 1-Dec-2013.Scattoni V, Lazzeri M, Lughezzani G, De Luca S, Passera R, Bollito E, Randone D, Abdollah F, Capitanio U, Larcher A, Lista G, Gadda G, Bini V, Montorsi F and Guazzoni G (2013) Head-to-Head Comparison of Prostate Health Index and Urinary PCA3 for Predicting Cancer at Initial or Repeat BiopsyJournal of Urology, VOL. 190, NO. 2, (496-501), Online publication date: 1-Aug-2013.Loeb S, Sokoll L, Broyles D, Bangma C, van Schaik R, Klee G, Wei J, Sanda M, Partin A, Slawin K, Marks L, Mizrahi I, Shin S, Cruz A, Chan D, Roberts W and Catalona W (2012) Prospective Multicenter Evaluation of the Beckman Coulter Prostate Health Index Using WHO CalibrationJournal of Urology, VOL. 189, NO. 5, (1702-1706), Online publication date: 1-May-2013.Bangma C (2012) [-2]pro-Prostate Specific Antigen as an Aid in Prostate BiopsyJournal of Urology, VOL. 188, NO. 4, (1070-1071), Online publication date: 1-Oct-2012.Lughezzani G, Lazzeri M, Larcher A, Lista G, Scattoni V, Cestari A, Buffi N, Bini V and Guazzoni G (2012) Development and Internal Validation of a Prostate Health Index Based Nomogram for Predicting Prostate Cancer at Extended BiopsyJournal of Urology, VOL. 188, NO. 4, (1144-1150), Online publication date: 1-Oct-2012.Lazzeri M, Briganti A, Scattoni V, Lughezzani G, Larcher A, Gadda G, Lista G, Cestari A, Buffi N, Bini V, Freschi M, Rigatti P, Montorsi F and Guazzoni G (2012) Serum Index Test %[-2]proPSA and Prostate Health Index are More Accurate than Prostate Specific Antigen and %fPSA in Predicting a Positive Repeat Prostate BiopsyJournal of Urology, VOL. 188, NO. 4, (1137-1143), Online publication date: 1-Oct-2012.Tosoian J, Loeb S, Feng Z, Isharwal S, Landis P, Elliot D, Veltri R, Epstein J, Partin A, Carter H, Trock B and Sokoll L (2012) Association of [−2]proPSA with Biopsy Reclassification During Active Surveillance for Prostate CancerJournal of Urology, VOL. 188, NO. 4, (1131-1136), Online publication date: 1-Oct-2012.Catalona W (2011) Re: Prospective Evaluation of Operating Characteristics of Prostate Cancer Detection BiomarkersJournal of Urology, VOL. 186, NO. 5, (2131-2132), Online publication date: 1-Nov-2011.Related articlesJournal of Urology20 May 2011Erratum Volume 185Issue 5May 2011Page: 1650-1655 Advertisement Copyright & Permissions© 2011 by American Urological Association Education and Research, Inc.Keywordsprostatic neoplasmsmass screeningprostatediagnosisprostate specific antigenAcknowledgmentsDrs. Alain Artus, Claude Darte, Bianca Gago, Malu Macairan, Simpa Salami, Edward F. Vonesh and Mark Wildhagen, and Jessica Banks, Willeke Bolle, Gerardina Bueti, Janna Chamberlin, Phillip Cooper, Renu Dua, Willard Dunn, Debra Elliott, Marcia Goodmanson, Robin Gurganus, Donghui Kan, Joep Kurstjens, Maureen Lemens, Lisa Ledebuhr, Lori Lofaro, Kathleen Loveland, Jiuliu Lu, Leslie Mangold, Patricia Nunnelly, Daniel O'Brien, Kellie Paich, Mindy Rawlins, Javed Siddiqui and Sara Wyness assisted with the study.MetricsAuthor Information William J. Catalona Department of Urology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois Financial interest and/or other relationship with Beckman Coulter, deCODE Genetics, OHMX and Nanosphere. More articles by this author Alan W. Partin Department of Urology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland Financial interest and/or other relationship with Beckman Coulter. More articles by this author Martin G. Sanda Division of Urology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Financial interest and/or other relationship with Beckman Coulter. More articles by this author John T. Wei Department of Urology, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, Michigan Financial interest and/or other relationship with Sanofi-Aventis, Beckman Coulter, Envisioneering and American Medical Systems. More articles by this author George G. Klee Department of Pathology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota Financial interest and/or other relationship with Beckman Coulter. More articles by this author Chris H. Bangma Department of Urology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands More articles by this author Kevin M. Slawin Vanguard Urologic Institute and Texas Prostate Center, Houston, Texas Financial interest and/or other relationship with Beckman Coulter, Bellicum, Sanofi-Aventis, Allergan and Molecular Insights. More articles by this author Leonard S. Marks Department of Urology, University of California-Los Angeles, Los Angeles, California More articles by this author Stacy Loeb Department of Urology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland More articles by this author Dennis L. Broyles Beckman Coulter, Inc., Carlsbad, California Financial interest and/or other relationship with Beckman Coulter. More articles by this author Sanghyuk S. Shin Beckman Coulter, Inc., Carlsbad, California Financial interest and/or other relationship with Beckman Coulter. More articles by this author Amabelle B. Cruz Beckman Coulter, Inc., Carlsbad, California Financial interest and/or other relationship with Beckman Coulter. More articles by this author Daniel W. Chan Department of Pathology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland More articles by this author Lori J. Sokoll Department of Pathology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland More articles by this author William L. Roberts ARUP Laboratories, Department of Pathology, University of Utah, Salt Lake City, Utah Financial interest and/or other relationship with ARUP Laboratories. More articles by this author Ron H.N. van Schaik Department of Clinical Chemistry, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands More articles by this author Isaac A. Mizrahi Beckman Coulter, Inc., Carlsbad, California Financial interest and/or other relationship with Beckman Coulter. More articles by this author Expand All Advertisement PDF downloadLoading ...

Metformin, an oral glucose-lowering drug, is taken up in hepatocytes by the organic cation transporter (OCT) 1 and in renal epithelium by OCT2. In these cells, the multidrug and toxin extrusion (MATE) 1 protein, encoded by the SLC47A1 gene, is responsible for the excretion of metformin into the bile and urine, respectively. We studied the effect of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the SLC47A1 gene on the A1C-lowering effect of metformin.We identified all incident metformin users in the Rotterdam Study, a population-based cohort study. Associations between 12 tagging SNPs in the SLC47A1 gene and change in A1C level were analyzed.One hundred and sixteen incident metformin users were included in the study sample. The rs2289669 G>A SNP was significantly associated with metformin response. For the other SNPs, no associations were found. For each minor A allele at rs2289669, the A1C reduction was 0.30% (95% CI -0.51 to -0.10; P = 0.005) larger. After Bonferroni correction for multiple testing, the P value was 0.045.The rs2289669 G>A SNP is associated with a reduction in A1C level, consistent with a reduction in MATE1 transporter activity. These results suggest that the transporter MATE1, encoded by SLC47A1, may have an important role in the pharmacokinetics of metformin, although replication is necessary.

The Prostate Health Index (phi) is a new test combining total, free and [-2]proPSA into a single score. It was recently approved by the FDA and is now commercially available in the U.S., Europe and Australia. We investigate whether phi improves specificity for detecting clinically significant prostate cancer and can help reduce prostate cancer over diagnosis.From a multicenter prospective trial we identified 658 men age 50 years or older with prostate specific antigen 4 to 10 ng/ml and normal digital rectal examination who underwent prostate biopsy. In this population we compared the performance of prostate specific antigen, % free prostate specific antigen, [-2]proPSA and phi to predict biopsy results and, specifically, the presence of clinically significant prostate cancer using multiple criteria.The Prostate Health Index was significantly higher in men with Gleason 7 or greater and "Epstein significant" cancer. On receiver operating characteristic analysis phi had the highest AUC for overall prostate cancer (AUCs phi 0.708, percent free prostate specific antigen 0.648, [-2]proPSA 0.550 and prostate specific antigen 0.516), Gleason 7 or greater (AUCs phi 0.707, percent free prostate specific antigen 0.661, [-2]proPSA 0.558, prostate specific antigen 0.551) and significant prostate cancer (AUCs phi 0.698, percent free prostate specific antigen 0.654, [-2]proPSA 0.550, prostate specific antigen 0.549). At the 90% sensitivity cut point for phi (a score less than 28.6) 30.1% of patients could have been spared an unnecessary biopsy for benign disease or insignificant prostate cancer compared to 21.7% using percent free prostate specific antigen.The new phi test outperforms its individual components of total, free and [-2]proPSA for the identification of clinically significant prostate cancer. Phi may be useful as part of a multivariable approach to reduce prostate biopsies and over diagnosis.

Tamoxifen is an estrogen-receptor (ER) antagonist, used as adjuvant treatment of ER-positive breast cancer. It is converted by CYP2D6 into endoxifen, its most active metabolite. Patients with endoxifen plasma concentrations <16 nM face a higher risk of recurrence. The use of a priori model-informed precision dosing (MIPD) may lead to faster target attainment and thus potentially improve patient outcomes. In total, 106 evaluable patients were prospectively included in this single-arm MIPD-intervention study. Patients received a model-predicted tamoxifen dose when starting tamoxifen-treatment (65.1 % of patients received 20 mg, 16.0 % received 30 mg and 18.9 % received 40 mg). Seventy-five percent of the 40 mg group was predicted to be unable to reach the threshold of 16 nM despite receiving the highest registered dose. After attaining steady-state, 84.0 % of patients reached endoxifen levels ≥16 nM, which was not significantly higher compared to a historical control cohort (77.9 %, p = 0.17). The model showed adequate performance and correctly identified patients requiring 40 mg tamoxifen. Endoxifen samples that were acquired 4-6 weeks after treatment initiation, are informative of steady-state endoxifen levels and can be used to inform MIPD and adjust tamoxifen dosing prior to steady-state attainment. In this first MIPD implementation study for patients treated with tamoxifen, MIPD did lead to more patients achieving endoxifen levels ≥16 nM as compared to the one-dose-fits-all strategy, albeit insignificant. This may partly be explained by a larger proportion of patients who were recommended to switch to an aromatase inhibitor (AI) in the intervention cohort. In conclusion, MIPD seems beneficial compared to one-size-fits-all-dosing, but TDM still remains an important addition.