Patients surviving severe brain injury may regain consciousness without recovering their ability to understand, move and communicate. Recently, electrophysiological and neuroimaging approaches, employing simple sensory stimulations or verbal commands, have proven useful in detecting higher order processing and, in some cases, in establishing some degree of communication in brain-injured subjects with severe impairment of motor function. To complement these approaches, it would be useful to develop methods to detect recovery of consciousness in ways that do not depend on the integrity of sensory pathways or on the subject's ability to comprehend or carry out instructions. As suggested by theoretical and experimental work, a key requirement for consciousness is that multiple, specialized cortical areas can engage in rapid causal interactions (effective connectivity). Here, we employ transcranial magnetic stimulation together with high-density electroencephalography to evaluate effective connectivity at the bedside of severely brain injured, non-communicating subjects. In patients in a vegetative state, who were open-eyed, behaviourally awake but unresponsive, transcranial magnetic stimulation triggered a simple, local response indicating a breakdown of effective connectivity, similar to the one previously observed in unconscious sleeping or anaesthetized subjects. In contrast, in minimally conscious patients, who showed fluctuating signs of non-reflexive behaviour, transcranial magnetic stimulation invariably triggered complex activations that sequentially involved distant cortical areas ipsi- and contralateral to the site of stimulation, similar to activations we recorded in locked-in, conscious patients. Longitudinal measurements performed in patients who gradually recovered consciousness revealed that this clear-cut change in effective connectivity could occur at an early stage, before reliable communication was established with the subject and before the spontaneous electroencephalogram showed significant modifications. Measurements of effective connectivity by means of transcranial magnetic stimulation combined with electroencephalography can be performed at the bedside while by-passing subcortical afferent and efferent pathways, and without requiring active participation of subjects or language comprehension; hence, they offer an effective way to detect and track recovery of consciousness in brain-injured patients who are unable to exchange information with the external environment.

The electrophysiological correlates of anesthetic sedation remain poorly understood. We used high-density electroencephalography (hd-EEG) and source modeling to investigate the cortical processes underlying propofol anesthesia and compare them to sleep. 256-channel EEG recordings in humans during propofol anesthesia. Hospital operating room. 8 healthy subjects (4 males) N/A Initially, propofol induced increases in EEG power from 12–25 Hz. Loss of consciousness (LOC) was accompanied by the appearance of EEG slow waves that resembled the slow waves of NREM sleep. We compared slow waves in propofol to slow waves recorded during natural sleep and found that both populations of waves share similar cortical origins and preferentially propagate along the mesial components of the default network. However, propofol slow waves were spatially blurred compared to sleep slow waves and failed to effectively entrain spindle activity. Propofol also caused an increase in gamma (25–40 Hz) power that persisted throughout LOC. Source modeling analysis showed that this increase in gamma power originated from the anterior and posterior cingulate cortices. During LOC, we found increased gamma functional connectivity between these regions compared to the wakefulness. Propofol anesthesia is a sleep-like state and slow waves are associated with diminished consciousness even in the presence of high gamma activity.

A common endpoint of general anesthetics is behavioral unresponsiveness [1Sanders R.D. Tononi G. Laureys S. Sleigh J.W. Unresponsiveness ≠ unconsciousness.Anesthesiology. 2012; 116: 946-959Crossref PubMed Scopus (277) Google Scholar], which is commonly associated with loss of consciousness. However, subjects can become disconnected from the environment while still having conscious experiences, as demonstrated by sleep states associated with dreaming [2Stickgold R. Malia A. Fosse R. Propper R. Hobson J.A. Brain-mind states: I. Longitudinal field study of sleep/wake factors influencing mentation report length.Sleep. 2001; 24: 171-179Crossref PubMed Scopus (107) Google Scholar]. Among anesthetics, ketamine is remarkable [3Domino E.F. Taming the ketamine tiger. 1965.Anesthesiology. 2010; 113: 678-684PubMed Google Scholar] in that it induces profound unresponsiveness, but subjects often report “ketamine dreams” upon emergence from anesthesia [4Langrehr D. Alai P. Andjelković J. Kluge I. [On anesthesia using ketamine (CI-581): Report o 1st experience in 500 cases].Anaesthesist. 1967; 16: 308-318PubMed Google Scholar, 5Collier B.B. Ketamine and the conscious mind.Anaesthesia. 1972; 27: 120-134Crossref PubMed Scopus (58) Google Scholar, 6Garfield J.M. Garfield F.B. Stone J.G. Hopkins D. Johns L.A. A comparison of psychologic responses to ketamine and thiopental--nitrous oxide--halothane anesthesia.Anesthesiology. 1972; 36: 329-338Crossref PubMed Scopus (54) Google Scholar, 7Krestow M. The effect of post-anaesthetic dreaming on patient acceptance of ketamine anaesthesia: a comparison with thiopentone-nitrous oxide anaesthesia.Can. Anaesth. Soc. J. 1974; 21: 385-389Crossref PubMed Scopus (17) Google Scholar, 8Hejja P. Galloon S. A consideration of ketamine dreams.Can. Anaesth. Soc. J. 1975; 22: 100-105Crossref PubMed Scopus (30) Google Scholar, 9Drummond J.C. Brebner J. Galloon S. Young P.S. A randomized evaluation of the reversal of ketamine by physostigmine.Can. Anaesth. Soc. J. 1979; 26: 288-295Crossref PubMed Scopus (26) Google Scholar]. Here, we aimed at assessing consciousness during anesthesia with propofol, xenon, and ketamine, independent of behavioral responsiveness. To do so, in 18 healthy volunteers, we measured the complexity of the cortical response to transcranial magnetic stimulation (TMS)—an approach that has proven helpful in assessing objectively the level of consciousness irrespective of sensory processing and motor responses [10Sarasso S. Rosanova M. Casali A.G. Casarotto S. Fecchio M. Boly M. Gosseries O. Tononi G. Laureys S. Massimini M. Quantifying cortical EEG responses to TMS in (un)consciousness.Clin. EEG Neurosci. 2014; 45: 40-49Crossref PubMed Scopus (79) Google Scholar]. In addition, upon emergence from anesthesia, we collected reports about conscious experiences during unresponsiveness. Both frontal and parietal TMS elicited a low-amplitude electroencephalographic (EEG) slow wave corresponding to a local pattern of cortical activation with low complexity during propofol anesthesia, a high-amplitude EEG slow wave corresponding to a global, stereotypical pattern of cortical activation with low complexity during xenon anesthesia, and a wakefulness-like, complex spatiotemporal activation pattern during ketamine anesthesia. Crucially, participants reported no conscious experience after emergence from propofol and xenon anesthesia, whereas after ketamine they reported long, vivid dreams unrelated to the external environment. These results are relevant because they suggest that brain complexity may be sensitive to the presence of disconnected consciousness in subjects who are considered unconscious based on behavioral responses.

The mechanisms underlying anesthesia-induced loss of consciousness remain a matter of debate. Recent electrophysiological reports suggest that while initial propofol infusion provokes an increase in fast rhythms (from beta to gamma range), slow activity (from delta to alpha range) rises selectively during loss of consciousness. Dynamic causal modeling was used to investigate the neural mechanisms mediating these changes in spectral power in humans. We analyzed source-reconstructed data from frontal and parietal cortices during normal wakefulness, propofol-induced mild sedation, and loss of consciousness. Bayesian model selection revealed that the best model for explaining spectral changes across the three states involved changes in corticothalamic interactions. Compared with wakefulness, mild sedation was accounted for by an increase in thalamic excitability, which did not further increase during loss of consciousness. In contrast, loss of consciousness per se was accompanied by a decrease in backward corticocortical connectivity from frontal to parietal cortices, while thalamocortical connectivity remained unchanged. These results emphasize the importance of recurrent corticocortical communication in the maintenance of consciousness and suggest a direct effect of propofol on cortical dynamics.

Despite the absence of responsiveness during anesthesia, conscious experience may persist. However, reliable, easily acquirable and interpretable neurophysiological markers of the presence of consciousness in unresponsive states are still missing. A promising marker is based on the decay-rate of the power spectral density (PSD) of the resting EEG. We acquired resting electroencephalogram (EEG) in three groups of healthy participants (n = 5 each), before and during anesthesia induced by either xenon, propofol or ketamine. Dosage of each anesthetic agent was tailored to yield unresponsiveness (Ramsay score = 6). Delayed subjective reports assessed whether conscious experience was present (‘Conscious report’) or absent/inaccessible to recall (‘No Report’). We estimated the decay of the PSD of the resting EEG—after removing oscillatory peaks—via the spectral exponent β, for a broad band (1–40 Hz) and narrower sub-bands (1–20 Hz, 20–40 Hz). Within-subject anesthetic changes in β were assessed. Furthermore, based on β, ‘Conscious report’ states were discriminated against ‘no report’ states. Finally, we evaluated the correlation of the resting spectral exponent with a recently proposed index of consciousness, the Perturbational Complexity Index (PCI), derived from a previous TMS-EEG study. The spectral exponent of the resting EEG discriminated states in which consciousness was present (wakefulness, ketamine) from states where consciousness was reduced or abolished (xenon, propofol). Loss of consciousness substantially decreased the (negative) broad-band spectral exponent in each subject undergoing xenon or propofol anesthesia—indexing an overall steeper PSD decay. Conversely, ketamine displayed an overall PSD decay similar to that of wakefulness—consistent with the preservation of consciousness—yet it showed a flattening of the decay in the high-frequencies (20–40 Hz)—consistent with its specific mechanism of action. The spectral exponent was highly correlated to PCI, corroborating its interpretation as a marker of the presence of consciousness. A steeper PSD of the resting EEG reliably indexed unconsciousness in anesthesia, beyond sheer unresponsiveness.