Infection with Helicobacter pylori (H. pylori) is a risk factor for the development of gastric cancer. Here we show that infection of gastric epithelial cells with 'cag' pathogenicity island (cagPAI)-positive H. pylori induced aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase (AID), a member of the cytidine-deaminase family that acts as a DNA- and RNA-editing enzyme, via the IκB kinase–dependent nuclear factor-κB activation pathway. H. pylori–mediated upregulation of AID resulted in the accumulation of nucleotide alterations in the TP53 tumor suppressor gene in gastric cells in vitro. Our findings provide evidence that aberrant AID expression caused by H. pylori infection might be a mechanism of mutation accumulation in the gastric mucosa during H. pylori–associated gastric carcinogenesis.

Genome stability is regulated by the balance between efficiencies of the repair machinery and genetic alterations such as mutations and chromosomal rearrangements. It has been postulated that deregulation of class switch recombination (CSR) and somatic hypermutation (SHM), which modify the immunoglobulin (Ig) genes in activated B cells, may be responsible for aberrant chromosomal translocations and mutations of non-Ig genes that lead to lymphocyte malignancy. However, the molecular basis for these genetic instabilities is not clearly understood. Activation-induced cytidine deaminase (AID) is shown to be essential and sufficient to induce both CSR and SHM in artificial substrates in fibroblasts as well as B cells. Here we show that constitutive and ubiquitous expression of AID in transgenic mice caused both T cell lymphomas and dysgenetic lesions of epithelium of respiratory bronchioles (micro-adenomas) in all individual mice. Point mutations, but not translocations, were massively introduced in expressed T cell receptor (TCR) and c-myc genes in T lymphoma cells. The results indicate that AID can mutate non-Ig genes including oncogenes, implying that aberrant AID expression could be a cause of human malignancy.

Immunoglobulin A (IgA) is generated in the gut by both T cell-dependent and T cell-independent processes. The sites and the mechanisms for T cell-independent IgA synthesis remain elusive. Here we show that isolated lymphoid follicles (ILFs) were sites where induction of activation-induced cytidine deaminase (AID) and IgA class switching of B cells took place in the absence of T cells. We also show that formation of ILFs was regulated by interactions between lymphoid tissue-inducer cells expressing the nuclear receptor RORγt (RORγt+LTi cells) and stromal cells (SCs). Activation of SCs by RORγt+LTi cells through lymphotoxin (LT)-β receptor (LTβR) and simultaneously by bacteria through TLRs induced recruitment of dendritic cells (DCs) and B cells and formation of ILFs. These findings provide insight into the crosstalk between bacteria, RORγt+LTi cells, SCs, DCs, and B cells required for ILF formation and establish a critical role of ILFs in T cell-independent IgA synthesis in gut.

Activation-induced cytidine deaminase (AID), a putative RNA-editing enzyme, is indispensable for somatic hypermutation (SHM), class switch recombination, and gene conversion of immunoglobulin genes, which indicates a common molecular mechanism for these phenomena. Here we show that ectopic expression of AID alone can induce hypermutation in an artificial GFP substrate in NIH 3T3 murine fibroblast cells. The frequency of mutations was closely correlated with the level of transcription of the target gene, and the distribution of mutations in NIH 3T3 cells was similar to those of SHM in B lymphocytes. These results indicate that AID is sufficient for the generation of SHM in an actively transcribed gene in fibroblasts, as well as B cells, and that any of the required cofactors must be present in these fibroblasts.

Background

 After endoscopic submucosal dissection (ESD) of early gastric cancer (EGC), patients are at high risk for synchronous or metachronous multiple gastric cancers. 

Objective

 To elucidate the time at which multiple cancers develop and to determine whether scheduled endoscopic surveillance might control their development. 

Design

 A multicentre retrospective cohort study from 12 hospitals was conducted. Patients with EGC who underwent ESD with en bloc margin-negative curative resection were included. Synchronous cancer was classified as concomitant cancer or missed cancer. The cumulative incidence of metachronous cancers and overall survival rate were calculated using the Kaplan–Meier method. 

Results

 From April 1999 to December 2010, 1258 patients met the inclusion criteria. Synchronous or metachronous multiple cancers were detected in 175 patients (13.9%) during a mean of 26.8 months. Among the 110 synchronous cancers, 21 were missed at the time of the initial ESD. Many of the missed lesions existed in the upper third of the stomach and the miss rate was associated with the endoscopist9s inexperience (<500 oesophagogastroduodenoscopy cases). The cumulative incidence of metachronous cancers increased linearly and the mean annual incidence rate was 3.5%. The incidence rate did not differ between patients with or without Helicobacter pylori eradication. Four lesions (0.32%) were detected as massively invading cancers during the follow-up. 

Conclusions

 Nineteen per cent of synchronous cancers were not detected until the initial ESD. The incidence rate of metachronous cancer after ESD was constant. Scheduled endoscopic surveillance showed that almost all recurrent lesions were treatable by endoscopic resection.

Abstract There is insufficient evidence comparing the outcomes of tacrolimus-based remission induction therapy with infliximab in refractory ulcerative colitis (UC) and evidence regarding optimal strategies after tacrolimus-based remission induction therapy. We conducted a multi-institutional retrospective study of patients with UC treated with tacrolimus or infliximab between January 2010 and March 2019. The proportion of clinical remission at week 8 and cumulative colectomy-free rate were examined using propensity score matching analysis. The predictors for colectomy after tacrolimus induction were also investigated. Ninety patients in the tacrolimus group and 151 in the infliximab group were enrolled. The proportion of patients in clinical remission at week 8 was 65.2% in the matched tacrolimus group and 37.3% in the matched infliximab group (P = 0.0016), and the long-term colectomy-free rate was lower in the matched tacrolimus group than in the matched infliximab group (P = 0.0003). After clinical remission with tacrolimus, a serum albumin level of ≤ 3.5 g/dL at week 8 was extracted as a factor predicting colectomy (area under the curve: 0.94). Tacrolimus showed a higher remission induction effect for UC compared to infliximab. However, a high rate of colectomy after transition to maintenance treatment was found to be a concern for tacrolimus therapy.