The prevalence and spectrum of germline mutations in BRCA1 and BRCA2 have been reported in single populations, with the majority of reports focused on White in Europe and North America. The Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA) has assembled data on 18,435 families with BRCA1 mutations and 11,351 families with BRCA2 mutations ascertained from 69 centers in 49 countries on six continents. This study comprehensively describes the characteristics of the 1,650 unique BRCA1 and 1,731 unique BRCA2 deleterious (disease-associated) mutations identified in the CIMBA database. We observed substantial variation in mutation type and frequency by geographical region and race/ethnicity. In addition to known founder mutations, mutations of relatively high frequency were identified in specific racial/ethnic or geographic groups that may reflect founder mutations and which could be used in targeted (panel) first pass genotyping for specific populations. Knowledge of the population-specific mutational spectrum in BRCA1 and BRCA2 could inform efficient strategies for genetic testing and may justify a more broad-based oncogenetic testing in some populations.

Purpose

 To characterise the prevalence of pathogenic germline mutations in BRCA1 and BRCA2 in families with breast cancer (BC) and ovarian cancer (OC) history. 

Patients and methods

 Data from 21 401 families were gathered between 1996 and 2014 in a clinical setting in the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer, comprising full pedigrees with cancer status of all individual members at the time of first counselling, and BRCA1/2 mutation status of the index patient. 

Results

 The overall BRCA1/2 mutation prevalence was 24.0% (95% CI 23.4% to 24.6%). Highest mutation frequencies were observed in families with at least two OCs (41.9%, 95% CI 36.1% to 48.0%) and families with at least one breast and one OC (41.6%, 95% CI 40.3% to 43.0%), followed by male BC with at least one female BC or OC (35.8%; 95% CI 32.2% to 39.6%). In families with a single case of early BC (<36 years), mutations were found in 13.7% (95% CI 11.9% to 15.7%). Postmenopausal unilateral or bilateral BC did not increase the probability of mutation detection. Occurrence of premenopausal BC and OC in the same woman led to higher mutation frequencies compared with the occurrence of these two cancers in different individuals (49.0%; 95% CI 41.0% to 57.0% vs 31.5%; 95% CI 28.0% to 35.2%). 

Conclusions

 Our data provide guidance for healthcare professionals and decision-makers to identify individuals who should undergo genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer. Moreover, it supports informed decision-making of counselees on the uptake of genetic testing.

Abstract Background Whether carriers of BRCA1 or BRCA2 (BRCA1/2) pathogenic variants (PVs) have increased risks of childhood, adolescent, and young adult (CAYA) cancers is controversial. We aimed to evaluate this risk and to inform clinical care of young BRCA1/2 PV carriers and genetic testing for CAYA cancer patients. Methods Using data from 47,117 individuals from 3,086 BRCA1/2 families, we conducted pedigree analysis to estimate relative risks (RRs) for cancers diagnosed before age 30. Results Our data included 274 cancers diagnosed before age 30: 139 breast cancers, 10 ovarian cancers, and 125 non-breast non-ovarian cancers. Associations for breast cancer in young adulthood (20-29 years) were found with RRs of 11.4 (95% CI: 5.5, 23.7) and 5.2 (95% CI: 1.6, 17.7) for BRCA1 and BRCA2 PV carriers, respectively. No association was found for any other investigated CAYA cancer, nor for all non-breast non-ovarian cancers combined: the RRs were 0.4 (95% CI: 0.1, 1.4) and 1.4 (95% CI: 0.7, 3.0) in BRCA1 or BRCA2 PV carriers, respectively. Conclusion We found no evidence that BRCA1/2 PV carriers have an increased CAYA cancer risk aside from breast cancer in women in their 20’s. Our results, along with a critical evaluation of previous germline sequencing studies, suggest that the childhood and adolescent cancer risk conferred by BRCA1/2 PV would be low (ie, RR &lt; 2) if it existed. Our findings do not support PV testing for offspring of BRCA1/2 PV carriers at ages &lt;18 years, nor for conducting BRCA1/2 PV testing for childhood and adolescent cancer patients.