CREB-binding protein and p300 function as transcriptional coactivators in the regulation of gene expression through various signal-transduction pathways. Both are potent histone acetyl transferases. A certain level of CREB-binding protein is essential for normal development, since inactivation of one allele causes Rubinstein-Taybi syndrome (RSTS). There is a direct link between loss of acetyl transferase activity and RSTS, which indicates that the disorder is caused by aberrant chromatin regulation. We screened the entire CREB-binding protein gene (CBP) for mutations in patients with RSTS by using methods that find point mutations and larger rearrangements. In 92 patients, we were able to identify a total of 36 mutations in CBP. By using multiple ligation-dependent probe amplification, we found not only several deletions but also the first reported intragenic duplication in a patient with RSTS. We extended the search for mutations to the EP300 gene and showed that mutations in EP300 also cause this disorder. These are the first mutations identified in EP300 for a congenital disorder. CREB-binding protein and p300 function as transcriptional coactivators in the regulation of gene expression through various signal-transduction pathways. Both are potent histone acetyl transferases. A certain level of CREB-binding protein is essential for normal development, since inactivation of one allele causes Rubinstein-Taybi syndrome (RSTS). There is a direct link between loss of acetyl transferase activity and RSTS, which indicates that the disorder is caused by aberrant chromatin regulation. We screened the entire CREB-binding protein gene (CBP) for mutations in patients with RSTS by using methods that find point mutations and larger rearrangements. In 92 patients, we were able to identify a total of 36 mutations in CBP. By using multiple ligation-dependent probe amplification, we found not only several deletions but also the first reported intragenic duplication in a patient with RSTS. We extended the search for mutations to the EP300 gene and showed that mutations in EP300 also cause this disorder. These are the first mutations identified in EP300 for a congenital disorder.

Hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma (HNPCC) is caused by a mutated mismatch repair (MMR) gene. The aim of our study was to determine the cumulative risk of developing cancer in a large series of MSH6 mutation carriers. Mutation analysis was performed in 20 families with a germline mutation in MSH6. We compared the cancer risks between MSH6 and MLH1/MSH2 mutation carriers. Microsatellite instability (MSI) analysis and immunohistochemistry (IHC) were performed in the available tumors. A total of 146 MSH6 mutation carriers were identified. In these carriers, the cumulative risk for colorectal carcinoma was 69% for men, 30% for women, and 71% for endometrial carcinoma at 70 years of age. The risk for all HNPCC-related tumors was significantly lower in MSH6 than in MLH1 or MSH2 mutation carriers (P = 0.002). In female MSH6 mutation carriers, the risk for colorectal cancer was significantly lower (P = 0.0049) and the risk for endometrial cancer significantly higher (P = 0.02) than in MLH1 and MSH2 mutation carriers. In male carriers, the risk for colorectal cancer was lower in MSH6 mutation carriers, but the difference was not significant (P = 0.0854). MSI analysis in colorectal tumors had a sensitivity of 86% in predicting a MMR defect. IHC in all tumors had a sensitivity of 90% in predicting a mutation in MSH6. We recommend starting colonoscopic surveillance in female MSH6 mutation carriers from age 30 years. Prophylactic hysterectomy might be considered in carriers older than 50 years. MSI and IHC analysis are sensitive tools to identify families eligible for MSH6 mutation analysis.

Germ-line mutations in DNA mismatch-repair genes (MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, and MSH6 ) cause susceptibility to hereditary nonpolyposis colorectal cancer. We assessed the prevalence of MSH2 and MLH1 mutations in families suspected of having hereditary nonpolyposis colorectal cancer and evaluated whether clinical findings can predict the outcome of genetic testing.

Cornelis Albers, Cedric Ghevaert and colleagues report that a majority of thrombocytopenia with absent radii (TAR) syndrome cases are caused by compound heterzygosity of a null allele and a low-frequency SNP in the regulatory regions of the RBM8A gene, which encodes the Y14 subunit of the exon-junction complex (EJC). TAR syndrome is the first reported human disorder caused by a defect in an EJC component. The exon-junction complex (EJC) performs essential RNA processing tasks1,2,3,4,5. Here, we describe the first human disorder, thrombocytopenia with absent radii (TAR)6, caused by deficiency in one of the four EJC subunits. Compound inheritance of a rare null allele and one of two low-frequency SNPs in the regulatory regions of RBM8A, encoding the Y14 subunit of EJC, causes TAR. We found that this inheritance mechanism explained 53 of 55 cases (P < 5 × 10−228) of the rare congenital malformation syndrome. Of the 53 cases with this inheritance pattern, 51 carried a submicroscopic deletion of 1q21.1 that has previously been associated with TAR7, and two carried a truncation or frameshift null mutation in RBM8A. We show that the two regulatory SNPs result in diminished RBM8A transcription in vitro and that Y14 expression is reduced in platelets from individuals with TAR. Our data implicate Y14 insufficiency and, presumably, an EJC defect as the cause of TAR syndrome.