High-density lipoprotein (HDL) may provide cardiovascular protection by promoting reverse cholesterol transport from macrophages. We hypothesized that the capacity of HDL to accept cholesterol from macrophages would serve as a predictor of atherosclerotic burden.We measured cholesterol efflux capacity in 203 healthy volunteers who underwent assessment of carotid artery intima-media thickness, 442 patients with angiographically confirmed coronary artery disease, and 351 patients without such angiographically confirmed disease. We quantified efflux capacity by using a validated ex vivo system that involved incubation of macrophages with apolipoprotein B-depleted serum from the study participants.The levels of HDL cholesterol and apolipoprotein A-I were significant determinants of cholesterol efflux capacity but accounted for less than 40% of the observed variation. An inverse relationship was noted between efflux capacity and carotid intima-media thickness both before and after adjustment for the HDL cholesterol level. Furthermore, efflux capacity was a strong inverse predictor of coronary disease status (adjusted odds ratio for coronary disease per 1-SD increase in efflux capacity, 0.70; 95% confidence interval [CI], 0.59 to 0.83; P<0.001). This relationship was attenuated, but remained significant, after additional adjustment for the HDL cholesterol level (odds ratio per 1-SD increase, 0.75; 95% CI, 0.63 to 0.90; P=0.002) or apolipoprotein A-I level (odds ratio per 1-SD increase, 0.74; 95% CI, 0.61 to 0.89; P=0.002). Additional studies showed enhanced efflux capacity in patients with the metabolic syndrome and low HDL cholesterol levels who were treated with pioglitazone, but not in patients with hypercholesterolemia who were treated with statins.Cholesterol efflux capacity from macrophages, a metric of HDL function, has a strong inverse association with both carotid intima-media thickness and the likelihood of angiographic coronary artery disease, independently of the HDL cholesterol level. (Funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute and others.).

Context

 The development of contrast-induced nephropathy in patients undergoing invasive cardiac procedures is associated with a marked increase in cardiovascular morbidity and mortality. Fenoldopam mesylate, a specific agonist of the dopamine-1 receptor, preserves renal blood flow after iodinated contrast administration and has shown promise in ameliorating contrast nephropathy in previous observational and small randomized trials. 

Objective

 To examine the efficacy of fenoldopam mesylate in preventing contrast nephropathy after invasive cardiovascular procedures. 

Design

 Prospective, placebo-controlled, double-blind, multicenter randomized trial with serial serum creatinine levels measured at a central biochemistry laboratory (at baseline and 1, 24, 48, and 72 to 96 hours after study drug administration) and 30-day clinical follow-up. 

Patients and Setting

 Between March 2001 and July 2002, 315 patients with creatinine clearance less than 60 mL/min (1.00 mL/s) at 28 centers in the United States were randomized to receive fenoldopam mesylate (n = 157) or placebo (n = 158). 

Interventions

 Patients were hydrated and randomized to receive intravenous fenoldopam (0.05 µg/kg/min titrated to 0.10 µg/kg/min) vs matching placebo, starting 1 hour prior to angiography and continuing for 12 hours. 

Main Outcome Measure

 Contrast-induced nephropathy, defined as an increase of 25% or more in serum creatinine level within 96 hours postprocedure. 

Results

 Mean (SD) patient age was 70 (11) years, and 49% had diabetes mellitus. Mean (SD) baseline creatinine clearance was 29.0 (10.0) mL/min (0.48 [0.16] mL/s) (range, 7.5-56.8 mL/min [0.12-0.94 mL/s]), and 157 (108) mL of contrast was administered during the procedures. The primary end point of contrast-induced nephropathy occurred in 33.6% of patients assigned to receive fenoldopam vs 30.1% assigned to receive placebo (relative risk, 1.11; 95% confidence interval, 0.79-1.57;P= .61). There were no significant differences in the 30-day rates of death (2.0% vs 3.8%,P= .50), dialysis (2.6% vs 1.9%,P= .72), or rehospitalization (17.6% vs 19.9%,P= .66) in fenoldopam vs placebo randomized patients, respectively. 

Conclusion

 The selective dopamine-1 agonist fenoldopam mesylate does not prevent further renal function deterioration after contrast administration in patients with chronic renal insufficiency.

Although increased levels of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) have been associated with cardiac disease, whether this enzyme has a causal role in the development of atherosclerosis has not been clear. Wilensky et al. now show in a pig model of atherosclerosis that a selective Lp-PLA2 inhibitor reduces progression to complex atherosclerotic lesion formation, an effect that is associated with decreased infiltration of inflammatory cells into the lesions. These results support the use of Lp-PLA2 inhibitors for the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease. Increased lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) activity is associated with increased risk of cardiac events, but it is not known whether Lp-PLA2 is a causative agent. Here we show that selective inhibition of Lp-PLA2 with darapladib reduced development of advanced coronary atherosclerosis in diabetic and hypercholesterolemic swine. Darapladib markedly inhibited plasma and lesion Lp-PLA2 activity and reduced lesion lysophosphatidylcholine content. Analysis of coronary gene expression showed that darapladib exerted a general anti-inflammatory action, substantially reducing the expression of 24 genes associated with macrophage and T lymphocyte functioning. Darapladib treatment resulted in a considerable decrease in plaque area and, notably, a markedly reduced necrotic core area and reduced medial destruction, resulting in fewer lesions with an unstable phenotype. These data show that selective inhibition of Lp-PLA2 inhibits progression to advanced coronary atherosclerotic lesions and confirms a crucial role of vascular inflammation independent from hypercholesterolemia in the development of lesions implicated in the pathogenesis of myocardial infarction and stroke.

This study sought to validate a pharmacokinetically derived measure of the risk of an early increase in serum creatinine after percutaneous coronary intervention (PCI).The ratio of the volume of contrast media to the creatinine clearance (V/CrCl) has been shown to correlate with the area under the curve of contrast media concentration over time.We calculated V/CrCl in 3,179 consecutive patients undergoing PCI. An increase in serum creatinine of >0.5 mg/dl by 24 to 48 h was considered abnormal. Receiver-operator characteristic methods were used to identify the optimal sensitivity and specificity for the observed range of V/CrCl. The predictive value of V/CrCl for the risk of an early increase in creatinine was assessed using multivariable logistic regression.The overall incidence of an abnormal, early increase in creatinine was 1.5%. The mean and median values of V/CrCl for patients with (mean 5.2 +/- 4.4, median 4.3, interquartile range 2.7 to 6.0) and without (mean 3.0 +/- 2.0, median 2.5, interquartile range 1.7 to 3.8) an early creatinine increase were each significantly (p < 0.001) different between groups. Furthermore, there was a significant association between V/CrCl and an early increase in creatinine (overall and trend, p < 0.001). The receiver-operator characteristic curve analysis indicated that a V/CrCl ratio of 3.7 was a fair discriminator for the early creatinine increase (C-statistic 0.69). After adjusting for other known predictors of post-PCI creatinine increase, V/CrCl > or =3.7 remained significantly associated with an early abnormal increase in serum creatinine (odds ratio 3.84; 95% confidence interval 2.0 to 7.3, p < 0.001).A V/CrCl ratio >3.7 was a significant and independent predictor of an early abnormal increase in serum creatinine after PCI in this unselected patient population.

Recent reports suggest that off-label use of drug-eluting stents is associated with an increased incidence of adverse events. Whether the use of bare-metal stents would yield different results is unknown.