CD32 and CD25, molecules specifically found in human leukemia stem cells, are promising targets for therapy.

In acute myeloid leukemia, a sub-population of quiescent cancer cells, called leukemia stem cells, is thought to be responsible for chemotherapy resistance and eventual recurrence of the disease. Saito et al. show that treatment with granulocyte colony-stimulating factor can overcome resistance to standard therapy by inducing cell cycle entry of the leukemia stem cells. Cancer stem cells have been proposed to be important for initiation, maintenance and recurrence of various malignancies, including acute myeloid leukemia (AML)1,2,3. We have previously reported4 that CD34+CD38− human primary AML stem cells residing in the endosteal region of the bone marrow are relatively chemotherapy resistant. Using a NOD/SCID/IL2rγnull mouse model of human AML, we now show that the AML stem cells in the endosteal region are cell cycle quiescent and that these stem cells can be induced to enter the cell cycle by treatment with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). In combination with cell cycle-dependent chemotherapy, G-CSF treatment significantly enhances induction of apoptosis and elimination of human primary AML stem cells in vivo. The combination therapy leads to significantly increased survival of secondary recipients after transplantation of leukemia cells compared with chemotherapy alone.

Whereas humanized mouse models have contributed significantly to human immunology research, human T cells developing in mouse thymic environment fail to demonstrate HLA-restricted function. To achieve HLA-restricted human immune response, we created an immune-compromised non-obese diabetic/SCID/IL2rg null strain (NSG) with homozygous expression of HLA class I heavy chain and light chain (NSG-HLA-A2/HHD). Transplantation of purified Lin−CD34+CD38− human hematopoietic stem cells into NSG-HLA-A2/HHD newborns resulted in the development of human CD4+ and CD8+ TCRαβ+ T cells and CD4−CD8− and CD8+ TCRγδ+ cells in recipient bone marrow and spleen. Human cytotoxic T lymphocytes (CTLs) become functionally mature, as evidenced by the production of granzyme corresponding to phenotypic transition from naïve to effector memory CTLs. In these recipients, human Th17 cells developed along with Th1 and Th2 cells. Epstein–Barr virus (EBV) infection in the humanized NSG-HLA-A2/HHD recipients resulted in the formation of lymphoproliferative lesions consisting mainly of human B cells with scattered human T cells. Human CTLs developing in the recipients recognized EBV-derived peptides in an HLA-restricted manner and exerted HLA-restricted cytotoxicity against EBV-infected human B cells. The HLA-expressing humanized mouse with functional HLA-restricted T cells and consistent representation of rare T-cell subsets overcomes a major constraint in human immunology, and serves as a useful model for investigation of human immune responses against pathogens and for the development of therapeutic strategies against human diseases.