Attenuated innate immune responses to the intestinal microbiota have been linked to the pathogenesis of Crohn's disease (CD). Recent genetic studies have revealed that hypofunctional mutations of NLRP3, a member of the NOD-like receptor (NLR) superfamily, are associated with an increased risk of developing CD. NLRP3 is a key component of the inflammasome, an intracellular danger sensor of the innate immune system. When activated, the inflammasome triggers caspase-1-dependent processing of inflammatory mediators, such as IL-1β and IL-18.In the current study we sought to assess the role of the NLRP3 inflammasome in the maintenance of intestinal homeostasis through its regulation of innate protective processes. To investigate this role, Nlrp3(-/-) and wildtype mice were assessed in the dextran sulfate sodium and 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid models of experimental colitis.Nlrp3(-/-) mice were found to be more susceptible to experimental colitis, an observation that was associated with reduced IL-1β, reduced antiinflammatory cytokine IL-10, and reduced protective growth factor TGF-β. Macrophages isolated from Nlrp3(-/-) mice failed to respond to bacterial muramyl dipeptide. Furthermore, Nlrp3-deficient neutrophils exhibited reduced chemotaxis and enhanced spontaneous apoptosis, but no change in oxidative burst. Lastly, Nlrp3(-/-) mice displayed altered colonic β-defensin expression, reduced colonic antimicrobial secretions, and a unique intestinal microbiota.Our data confirm an essential role for the NLRP3 inflammasome in the regulation of intestinal homeostasis and provide biological insight into disease mechanisms associated with increased risk of CD in individuals with NLRP3 mutations.

Abstract Lipid nanoparticles (LNPs) are clinically advanced small interfering RNA (siRNA) carriers, which can prevent the breakdown of siRNA during delivery and deliver siRNA into the cytoplasm to down‐regulate the target gene. However, clinical LNPs are limited to the liver, and enhancing extrahepatic targeting is vital to expand the application of LNPs in vivo. Here, zwitterionic polymer LNPs (ZP‐LNPs) are assembled with the zwitterionic polymer polycarboxybetaine (PCB) modified 1,2‐dimyristoylglycerol (DMG) lipid DMG‐PCB n can selectively deliver siRNA to liver and lung, respectively. Three libraries with 90 ZP‐LNPs are established by adjusting the degree of polymerization of DMG‐PCB n , the molar ratio of lipids, and the mass ratio between lipids and siRNA. Physicochemical and in vivo biodistribution results show that B4‐3@siRNA and B5‐1@siRNA with high siRNA encapsulation efficiency (>85%) achieve targeted siRNA delivery to the liver and lung, respectively. The mechanism findings indicate that pKa and protein corona are essential to determine the in vivo fate of ZP‐LNPs and tendency for specific organs. Importantly, these two ZP‐LNPs with siTNF‐α can effectively reduce the levels of tumor necrosis factor α (TNF‐α) in mice with hepatic inflammation and pulmonary inflammation, respectively, indicating their promising application for the treatment of diseases associated with liver and lung.