Type I IFNs induce gene expression through Stat1 and Stat2, which can in turn associate either to form Stat1 homodimers or the transcription factor ISGF-3. Stat1 homodimers also transduce signals for IFN-gamma. To explore the unique properties of Stat2 and ISGF-3 in type I IFN signaling, its gene was targeted for deletion. Stat2 null mice exhibit a number of defects in immune response. This includes an increased susceptibility to viral infection and the loss of a type I IFN autocrine/ paracrine loop, which in turn regulates several aspects of immune response. Intriguingly, Stat2-deficient fibroblasts exhibit a more significant defect in their response to type I IFNs than macrophages, highlighting tissue-specific differences in the response to this family of ligands.

Alpha interferon stimulates transcription by converting the positive transcriptional regulator ISGF3 from a latent to an active form. This receptor-mediated event occurs in the cytoplasm, with subsequent translocation of the activated factor to the nucleus. ISGF3 has two components, termed ISGF3 alpha and ISGF3 gamma. ISGF3 gamma serves as the DNA recognition subunit, while ISGF3 alpha, which appears to consist of three polypeptides, is a target for alpha interferon signaling and serves as a regulatory component whose activation is required to form ISGF3. ISGF3 gamma DNA-binding activity was identified as a 48-kDa polypeptide, and partial amino acid sequence has allowed isolation of cDNA clones. ISGF3 gamma translated in vitro from recombinant clones bound DNA with a specificity indistinguishable from that of ISGF3 gamma purified from HeLa cells. Sequencing of ISGF3 gamma cDNA clones revealed significant similarity to the interferon regulatory factor (IRF) family of DNA binding proteins in the amino-terminal 117 residues of ISGF3 gamma. The other IRF family proteins bind DNA with a specificity related to but distinct from that of ISGF3 gamma. We note sequence similarities between the related regions of IRF family proteins and the imperfect tryptophan repeats which constitute the DNA-binding domain of the c-myb oncoprotein. These sequence similarities suggest that ISGF3 gamma and IRF proteins and the c-myb oncoprotein use a common structural motif for DNA recognition. Recombinant ISGF3 gamma, like the natural protein, interacted with HeLa cell ISGF3 alpha to form the mature ISGF3 DNA-binding complex. We suggest that other IRF family members may participate in signaling pathways by interacting with as yet unidentified regulatory subunits analogous to ISGF3 alpha.

The effect of long-term exposure to air pollutants was studied in a cross-sectional population-based sample of adults (aged 18 to 60 yr; n = 9,651) residing in eight different areas in Switzerland. Standardized medical examination included questionnaire data, lung function tests, skin-prick testing, and end-expiratory CO concentration. The impact of annual means of air pollutants on FVC and FEV1 was tested (controlling for age and age squared, sex, height, weight, educational level, nationality, and workplace exposure). Analyses were done separately for healthy never-smokers, ex-smokers (controlling for pack-yr), for current smokers (controlling for cigarettes per day and pack-yr smoked), and for the whole population. Significant and consistent effects on FVC and FEV1 were found for NO2, SO2, and particulate matter < 10 microm (PM10) in all subgroups and in the total population, with PM10 showing the most consistent effect of a 3.4% change in FVC per 10 microg/m3. Results for ozone were less consistent. Atopy did not influence this relationship. The limited number of study areas and high intercorrelation between the pollutants make it difficult to assess the effect of one single pollutant. Our conclusion is that air pollution from fossil fuel combustion, which is the main source of air pollution with SO2, NO2, and PM10 in Switzerland, is associated with decrements in lung function parameters in this study.